熱療聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療治療惡性胸腹腔積液的效果

凡偉林

作者單位： 423600 湖南省安仁縣人民醫(yī)院腫瘤科

惡性腫瘤即癌癥，類型多樣，胸腹部惡性腫瘤在全部癌癥中占比高，常見(jiàn)的有胃癌、肺癌、肝癌及胰腺癌等，對(duì)患者健康、生活質(zhì)量及生命安全存在嚴(yán)重威脅[1]。且因癌癥早期缺乏典型癥狀，易被忽視或當(dāng)作良性病變處理，確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，已不適用于手術(shù)治療，晚期癌癥患者合并胸腹腔積液的風(fēng)險(xiǎn)很高，后者為前者的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生是由于癌細(xì)胞造成胸腹膜受累，癌癥合并胸腹腔積液的患者會(huì)有無(wú)法平臥、食欲減退、呼吸困難、腹脹及胸背脹痛等表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)有水電解質(zhì)紊亂表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭，嚴(yán)重增加病死率[2-3]。對(duì)于癌癥并發(fā)惡性胸腹腔積液患者，放化療成為重要方法，但放化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)不可避免殺死正常細(xì)胞，有較明顯的不良反應(yīng)，影響安全[4]。隨著研究的深入，當(dāng)前逐漸出現(xiàn)熱療方法，成為這類患者治療新選擇，但既往研究熱療多為單獨(dú)使用，聯(lián)合化療的效果尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論[5-6]。本研究觀察熱療聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療治療惡性胸腹腔積液的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月-2020年9月湖南省安仁縣人民醫(yī)院收治的惡性胸腹腔積液患者90例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按照治療方法不同分為聯(lián)合熱療組47例和灌注化療組43例。聯(lián)合熱療組男26例，女21例；年齡35～73(61.42±11.72)歲；癌癥類型：肺癌13例，胃癌14例，肝癌10例，胰腺癌10例。灌注化療組男22例，女21例；年齡36～75(62.38±10.24)歲；癌癥類型：肺癌13例，胃癌13例，肝癌8例，胰腺癌9例。2組性別、年齡及癌癥類型等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為惡性腫瘤；腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期[7]，超聲檢查顯示明顯胸腹腔積液；KPS評(píng)分≥50分；生存時(shí)間預(yù)計(jì)≥3個(gè)月；患者或家屬簽署知情同意書(shū)，通過(guò)所在醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦肝腎機(jī)體重要臟器嚴(yán)重疾病；合并精神障礙或認(rèn)知障礙；有金屬植入物；活動(dòng)性出血；對(duì)治療不耐受，無(wú)法保證治療順利完成。

1.3 治療方法 2組患者均由同一組醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行胸腹腔積液引流處理：在超聲引導(dǎo)下置入深靜脈留置管，腹腔積液每次引流量控制在3 000 ml以內(nèi)，同時(shí)第1次引流量不超過(guò)1 000 ml；胸腔積液每次引流量控制在1 000 ml以內(nèi)，同時(shí)第1次引流量不超過(guò)600 ml。引流過(guò)程中注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征各指標(biāo)。灌注化療組接受腔內(nèi)灌注化療：順鉑注射液(齊魯藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460)60 mg溶入生理鹽水600 ml中實(shí)施腹腔灌注；順鉑注射液20 mg溶入生理鹽水150 ml中實(shí)施胸腔灌注，完成灌注后指導(dǎo)患者頻繁改變體位，保證灌注液可迅速在胸腔與腹腔中均勻分布。每周1次，持續(xù)治療4周。聯(lián)合熱療組在灌注化療組基礎(chǔ)上接受熱療治療：腔內(nèi)灌注化療30 min后實(shí)施深部熱療，選擇腫瘤熱療系統(tǒng)將胸腹腔溫度升高至42 ℃，并維持1 h。每周1次，持續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)分別于治療前、治療4周后測(cè)定2組胸腹腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、糖類抗原199(glucoprotein antigen 199，CA199)，均通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定，選擇采購(gòu)于齊一生物科技(上海)有限公司的試劑盒，依據(jù)說(shuō)明書(shū)完成測(cè)定；(3)比較2組治療期間惡心嘔吐、發(fā)熱、肝腎功能損害、骨髓抑制、臍周水泡及皮下脂肪疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考惡性腫瘤實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)定。完全緩解：治療4周后，胸腹腔積液徹底消失，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月未復(fù)發(fā)；部分緩解：治療4周后，胸腹腔積液吸收超過(guò)一半，相關(guān)癥狀均僅輕微殘留，超過(guò)1個(gè)月的時(shí)間不需要再次抽取胸腹腔積液；穩(wěn)定：治療4周后，胸腹腔積液吸收不足一半，相關(guān)癥狀仍較明顯，1個(gè)月內(nèi)需要再次抽取胸腹腔積液；進(jìn)展：治療4周后，胸腹腔積液未吸收甚至繼續(xù)增加。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療4周后，聯(lián)合熱療組總有效率為85.11%，高于灌注化療組的67.44%(χ2=3.917，P=0.048)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，2組胸腹腔積液中CA125、CEA、CYFRA21-1及CA199水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組胸腹腔積液中CA125、CEA、CYFRA21-1及CA199水平均低于治療前(P<0.01)，且聯(lián)合熱療組低于灌注化療組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 不良反應(yīng)比較 2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.207，P=0.649)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療期間不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

肝癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、宮頸癌、惡性淋巴瘤、胃癌、胰腺癌及大腸癌等是惡性胸腹腔積液常發(fā)的腫瘤類型，其中多為腹部惡性腫瘤[9]。對(duì)于惡性胸腹腔積液的治療，若僅實(shí)施抽液處理，很可能導(dǎo)致蛋白丟失，引起電解質(zhì)紊亂，且抽液停止后胸腹腔積液復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高。統(tǒng)計(jì)顯示，僅接受抽液治療的惡性胸腹腔積液3 d內(nèi)復(fù)發(fā)的患者超過(guò)30%，1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者超過(guò)90%[10]。所以對(duì)于這類患者，在消除胸腹腔積液的同時(shí)，控制復(fù)發(fā)是關(guān)鍵。

順鉑是抗惡性腫瘤一線化療藥物，選擇順鉑實(shí)施胸腹腔灌注化療，可保證較高的局部藥物濃度，用藥后可對(duì)胸腹腔積液及漿膜中癌細(xì)胞產(chǎn)生直接作用，同時(shí)不會(huì)嚴(yán)重影響血漿中藥物濃度變化。通過(guò)腔內(nèi)灌注化療，藥液可直接接觸到胸膜，將腫瘤細(xì)胞殺滅的同時(shí)還能對(duì)漿膜間皮纖維化形成刺激，對(duì)胸腹腔積液的復(fù)發(fā)形成有效控制[11]。研究發(fā)現(xiàn)，單一腔內(nèi)灌注化療存在一定局限性，部分患者無(wú)法從中明顯獲益，部分患者表現(xiàn)出明顯不良反應(yīng)，無(wú)法耐受治療[12]。早期熱療也常單獨(dú)使用，研究證實(shí)，通過(guò)熱療加溫可使放療增敏，提升放療效果。隨著研究的廣泛與深入，逐漸發(fā)現(xiàn)熱療聯(lián)合化療可提升整體效果。熱療的作用機(jī)制：腫瘤細(xì)胞對(duì)43 ℃的高熱敏感度高，溫度升高可使染色體發(fā)生畸變，加快鉑類藥物交聯(lián)癌細(xì)胞，并且可對(duì)化療后腫瘤DNA聚合酶、DNA修復(fù)酶的活性形成抑制；熱療產(chǎn)生的熱效應(yīng)可對(duì)腫瘤細(xì)胞表面多藥耐藥標(biāo)志物的表達(dá)產(chǎn)生抑制，使腫瘤細(xì)胞的耐藥性減低，從而使抗腫瘤效果更徹底發(fā)揮；熱療造成的升溫可使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物有更高的敏感度，還可對(duì)癌細(xì)胞生物膜構(gòu)象變化產(chǎn)生誘導(dǎo)，促進(jìn)化療藥物更迅速進(jìn)入癌細(xì)胞，升高癌細(xì)胞內(nèi)部化療藥物濃度，獲得更好的治療效果。研究化療與熱療聯(lián)合治療惡性腫瘤胸腹腔積液的效果發(fā)現(xiàn)，相較于單一化療患者，聯(lián)合治療患者復(fù)發(fā)率明顯更低[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后，聯(lián)合熱療組總有效率高于灌注化療組；治療4周后，2組胸腹腔積液中CA125、CEA、CYFRA21-1及CA199水平均低于治療前，且聯(lián)合熱療組低于灌注化療組；2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示灌注化療聯(lián)合熱療可在保證治療安全性的前提下更有效控制惡性胸腹腔積液患者的癥狀，近期療效更滿意。類似研究顯示，熱療聯(lián)合化療組惡性胸腹腔積液控制率為62.8%，高于單一化療組的44.1%[14]，結(jié)論與本研究相符，但具體數(shù)據(jù)上本研究更高，考慮與療效標(biāo)準(zhǔn)、治療用藥、研究對(duì)象本身差異有關(guān)。本研究中的聯(lián)合熱療組治療效果更優(yōu)，分析是由于化療與熱療聯(lián)合使用可起到協(xié)同增敏效果，熱療的溫度使細(xì)胞穩(wěn)定性受到破壞，膜的通透性可因此增加，從而幫助化療藥物更迅速滲透及被癌細(xì)胞吸收，并且熱療導(dǎo)致的胸腹腔溫度升高可促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，藥物可更迅速發(fā)揮作用，還可使斷裂DNA的修復(fù)受阻。研究發(fā)現(xiàn)，順鉑增敏最為明顯[15]，本研究腔內(nèi)灌注化療中選擇順鉑也證實(shí)有良好效果。

綜上所述，熱療聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療治療惡性胸腹腔積液可更有效控制腫瘤標(biāo)志物水平，獲得更好的近期療效，且不會(huì)嚴(yán)重影響治療安全性，較單一腔內(nèi)灌注化療更值得推廣。