比阿培南經(jīng)驗(yàn)性治療急性白血病化療后中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱的臨床觀察

黃濤，劉德斌

作者單位： 362000 福建省泉州市第一醫(yī)院血液內(nèi)科

中性粒細(xì)胞缺乏是急性白血病化療后最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，中性粒細(xì)胞缺乏并感染的臨床表現(xiàn)不典型，常找不到感染的病灶，發(fā)熱可能是感染的唯一表現(xiàn)。碳青霉烯類抗菌藥經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱已得到國內(nèi)外一致好評(píng)。美羅培南為碳青霉烯類抗菌藥，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均有較好的抗菌活性，而且能對(duì)抗不動(dòng)桿菌[1]。比阿培南是一種新型的碳青霉烯類抗生素，2002年批準(zhǔn)上市后，用于治療下呼吸道、腹腔、血液、心內(nèi)膜等重癥感染，抗菌譜較廣，具有較強(qiáng)的殺菌活性，尤其是用于銅綠假單胞菌抗菌力更理想[2-3]。比阿培南常規(guī)靜脈輸注治療(每天1.2 g，分兩次靜脈滴注)并不能取得滿意的療效，經(jīng)過藥物動(dòng)力學(xué)研究，改變比阿培南的用藥方式用于臨床抗感染治療已成為必然的選擇[4]。本研究觀察比阿培南經(jīng)驗(yàn)性治療急性白血病化療后中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 抽取2017年2月-2019年10月福建省泉州市第一醫(yī)院收治的急性白血病化療后中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱患者60例，按雙盲法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例。2組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較 (例)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷級(jí)治療療效標(biāo)準(zhǔn)》第4版[5]；年齡均>18歲，急性白血病為基礎(chǔ)疾病，接受化學(xué)治療，化療后檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L，并預(yù)計(jì)持續(xù)1周以上時(shí)間，包括嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC<0.1×109/L)；檢測(cè)腋溫≥38 ℃，或腋溫≥37.7 ℃并持續(xù)1 h以上；患者或家屬均知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心臟、肝臟、腎臟等器官嚴(yán)重功能不全患者；有碳青霉烯藥物過敏的患者；妊娠或哺乳期婦女；有癲癇病史的患者，檢測(cè)HIV呈陽性的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組接受美羅培南[住友制藥(蘇州)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140169]1 g靜脈滴注，每天3次，每隔8小時(shí)給藥1次。觀察組接受比阿培南(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080743)0.3 g溶解于生理鹽水或5%葡萄糖注射液100 ml中靜脈滴注，持續(xù)輸注2 h，每天3～4次，根據(jù)感染的嚴(yán)重情況每6～8小時(shí)給藥1次。2組均連續(xù)治療1～2周，觀察治療期間體溫、臨床癥狀、體征、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、影像學(xué)指標(biāo)及細(xì)菌學(xué)指標(biāo)等變化情況。針對(duì)患者病原菌情況確定是否增加抗革蘭陽性球菌藥物，是否進(jìn)行真菌治療。針對(duì)病菌培養(yǎng)結(jié)果、藥敏結(jié)果對(duì)治療方案和用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，抗感染治療要針對(duì)感染部位和臨床病情確定[6]。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 臨床療效：根據(jù)2004年衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床運(yùn)用指導(dǎo)原則》對(duì)2組治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。痊愈：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及細(xì)菌學(xué)檢查均完全恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)，但有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常，細(xì)菌學(xué)檢查轉(zhuǎn)為陰性；進(jìn)步：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯，或細(xì)菌學(xué)檢查仍為陽性；無效：用藥72 h后上述指標(biāo)無改善或加重?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 不良反應(yīng)：根據(jù)2014年《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)2組不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 2組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.098,P=0.754)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 體溫變化比較 治療4 d后和治療1周后，2組患者體溫比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療4 d后和治療1周后體溫變化比較 [例(%)]

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，可耐受或經(jīng)對(duì)癥處理后明顯改善。觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.7%，與對(duì)照組患者的13.3%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.741,P=0.389)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

抗菌藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，而碳青霉烯類抗生素仍為臨床效果較好的抗菌藥物。碳青霉烯類抗生素是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的β內(nèi)酰胺類新型結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，主要機(jī)制是通過穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮殺菌作用。此類抗生素對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌及厭氧菌等均有很強(qiáng)的抗菌作用，可耐受多種β內(nèi)酰胺酶的降解，并容易滲透到各個(gè)組織和器官[7]。大量的臨床試驗(yàn)已證明碳青霉烯類抗生素治療細(xì)菌感染，如下呼吸道感染、腹腔感染、敗血癥及心內(nèi)膜炎等，均可取得理想療效，其廣譜抗菌性較強(qiáng)，且不易發(fā)生抗菌藥常見的耐藥性[7]。臨床使用的碳青霉烯類抗生素有美羅培南、比阿培南、亞胺培南、厄他培南及多利培南等。由于哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，受此類抗生素的影響較少，故用藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)較小，與本研究的結(jié)果一致，60例患者運(yùn)用美羅培南或比阿培南后，產(chǎn)生的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、白細(xì)胞減少均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，可耐受或經(jīng)對(duì)癥處理后可明顯緩解。

化學(xué)治療急性白血病后容易引發(fā)各種病原體感染，中性粒細(xì)胞缺乏或黏膜損傷會(huì)加重感染，從而加重患者的病情。及早使用抗感染治療，才能避免病情被延誤，保證患者的生命安全。美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)指南指出，對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏并感染的患者，碳青霉烯類或頭孢第4代抗生素是首選抗生素。比阿培南是新型的碳青霉烯類抗菌藥，具有雙環(huán)三唑基團(tuán)的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，對(duì)腎脫氫肽酶(DHP-1)較美羅培南、亞胺培南穩(wěn)定，無需聯(lián)用西司他汀類DHP-1抑制劑。比阿培南廣譜抗菌性較強(qiáng)，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性，尤其對(duì)銅綠假單胞菌有較好的抗菌活性，且不良反應(yīng)較少。同時(shí)，比阿培南具有良好的組織和器官滲透性，廣泛分布于腎臟、膀胱、皮膚、肺及肝臟，在胸腔積液、腹腔積液、唾液也有分布，腦和脊髓微量分布。穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)分布容積為15～20 L，表明比阿培南主要分布于細(xì)胞外[8]。研究發(fā)現(xiàn)，將比阿培南用于革蘭陰性菌的治療，可取得較高的敏感性，而亞胺培南、美羅培南等抗生素則不及比阿培南的效果。在耐藥性對(duì)比上，比阿培南耐藥性最低[9]。因此，將比阿培南用于細(xì)菌耐藥性治療時(shí)，可降低致病菌的耐藥性，抗感染治療可取得較好的優(yōu)化效果。本研究將比阿培南與美羅培南對(duì)比，2組患者總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異，不良反應(yīng)均可耐受，提示比阿培南可取得美羅培南同等的治療效果，而且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

碳青霉烯類抗生素是時(shí)間依賴性抗菌藥物，臨床療效與體內(nèi)游離藥物濃度超過最小抑菌濃度(MIC)密切相關(guān)。比阿培南為新型碳青霉烯類抗菌藥物，對(duì)時(shí)間也有依賴性，其臨床效果和藥物濃度受時(shí)間影響，一般最低抑菌濃度(MIC)≥20%可起到抑菌作用，在MIC≥40%時(shí)可起到殺菌作用。增加用藥頻次，延長藥物的輸注時(shí)間，均可提高藥效。多項(xiàng)研究報(bào)道運(yùn)用蒙特卡洛模擬法，可測(cè)定比阿培南對(duì)不同人群的藥動(dòng)/藥效學(xué)指標(biāo)，從而制定最佳的治療方案。比阿培南用于革蘭陰性菌感染治療的最佳用藥方案是300 mg 每6小時(shí)1次[10]。研究發(fā)現(xiàn)，通過泵入3 h的給藥方式也可取得較好的效果，而且明顯優(yōu)于30 min靜脈給藥。給藥方案按藥時(shí)曲線進(jìn)行分析，對(duì)時(shí)間依賴性藥物持續(xù)給藥，維持血藥濃度水平，可使血藥濃度維持高水平狀態(tài)，使藥物濃度達(dá)到最高峰值，當(dāng)峰濃度降低后，血藥濃度也大于MIC，避免療效受到影響，但持續(xù)24 h輸注會(huì)影響患者的依從性。因此，實(shí)際臨床使用比阿培南時(shí)，可增加輸注頻次的方式，延長輸注時(shí)間，以取得提高療效的作用。本研究中，根據(jù)感染的嚴(yán)重情況，間隔6～8 h給藥1次，同時(shí)，延長輸注時(shí)間至2 h，通過不同的間隔給藥時(shí)間與輸注時(shí)間的調(diào)整，臨床效果較好。

另外，分析患者的感染部位發(fā)現(xiàn)，患者多為呼吸道感染，其次是血液感染，根據(jù)感染部位確定多為革蘭陰性桿菌，同時(shí)，也要考慮到革蘭陽性球菌、真菌等感染情況發(fā)生。因此，針對(duì)感染部位采用有效的抗菌藥物，治療效果較好，避免抗感染時(shí)間被延誤。實(shí)施降階梯治療也可取得更好的抗感染療效。由于病例的差異性，也會(huì)影響研究結(jié)果，因此要增加研究樣本，盡可能加大樣本量，才能取得盡可能準(zhǔn)確的治療結(jié)果，驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述，比阿培南經(jīng)驗(yàn)性治療急性白血病化療后中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱療效較好，而且安全可靠，可推廣應(yīng)用。