骨疏康膠囊聯(lián)合唑來(lái)膦酸注射液治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床研究

袁 忠，熊國(guó)輝，盛 霞，張楚焌，胡 俊，付璐珩，汪海燕

（1.洪都中醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，江西 南昌 330008；2.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 南昌 330008）

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨小梁形態(tài)改變及數(shù)量減少，皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)破壞為特征，以致骨的脆性增高及骨折危險(xiǎn)性增加的全身性骨病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性肢體骨骼疼痛、骨骼變形、骨折及其他并發(fā)癥[1]。唑來(lái)膦酸作為骨質(zhì)疏松癥治療的主流雙膦酸鹽藥物，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性，使骨轉(zhuǎn)化率下降，減少骨質(zhì)的丟失，從而有效地使骨密度增長(zhǎng)。骨疏康膠囊具有補(bǔ)腎益氣，活血壯骨之功效，相關(guān)研究表明其機(jī)制與其促進(jìn)骨形成和提高骨性能的作用相關(guān) 。近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)OP的療效逐漸在臨床和基礎(chǔ)上被證實(shí)。本研究對(duì)骨疏康膠囊聯(lián)合唑來(lái)膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者作用進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2 0 1 8年1月-2 0 1 9年1 0月 南 昌 市 洪 都 中 住 院治療的骨質(zhì)疏松癥患者8 4例，年齡4 6～8 5歲，平均年齡（6 7.4 6±7.8 9）歲，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，其中對(duì)照組4 2例，年齡4 6～8 5歲，平均年齡（67.38±8.70）歲，治療組42例，年齡54～84歲，平均年齡（67.54±7.07）歲。兩組患者的一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部患者西醫(yī)診斷均依照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2017年）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在40～85周歲，絕經(jīng)期長(zhǎng)于1年者；③中醫(yī)診斷均參照《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則》中[2]中醫(yī)證候制定；④所有患者均為自愿參加并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨軟化癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、痛風(fēng)、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病等易引發(fā)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；②合并有心、腦血管、胃腸道、肝腎疾病和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，包括惡性腫瘤患者；③近6個(gè)月使用過(guò)降鈣素、雙磷酸鹽、雌孕激素等抗骨質(zhì)疏松癥藥物者；④正在使用或服用過(guò)生長(zhǎng)素、糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物等影響骨代謝藥物者；⑤對(duì)本研究使用的各類藥物過(guò)敏者；⑥治療期間未服從醫(yī)囑用藥及中途退出者。

1.3 藥物

骨疏康膠囊（0.32 g/粒），遼寧康辰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060270；骨化三醇膠囊（0.25 μg/粒），青島正大海爾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030490；鈣爾奇（碳酸鈣D3，500 mg/粒），惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029；唑來(lái)膦酸注射液（依固，5 mg/100 ml/瓶），正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113138。

1.4 治療方法

對(duì)照組均口服骨化三醇膠囊，0.25 μg/次，1次/天，碳酸鈣D3片，500 mg，1次/天，唑來(lái)磷酸注射液靜滴5 mg/1次/年；治療組在對(duì)照組的治療方案上加予吞服骨疏康膠囊，4粒/次，2次/天。兩組均連續(xù)用藥1年，其中骨疏康膠囊服用療程為6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

應(yīng)用DPX-L型雙能X線骨密度儀測(cè)量治療前后兩組患者腰L1～4、右側(cè)股骨頸密度；全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)治療前后兩組患者清晨空腹血清堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(N-terminal pro peptide of procollagen I，PINP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(beta-Type I collagen crosslinked C-terminal peptide，β-CTX)水平。

1.6 不良反應(yīng)

觀察并記錄兩組患者治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肝功能異常（AST、ALT上調(diào)）、腎功能異常（尿素氮、血肌酐增高）、低熱、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22. 0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比的形式表示，用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量數(shù)據(jù)資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示。計(jì)量資料若各組數(shù)據(jù)滿足正態(tài)性分布，選用t檢驗(yàn)分析，若數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布時(shí)，選用秩和檢驗(yàn)。其中P值＜0.05表示組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值＜0.01表示組間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組骨密度T值比較

治療后，兩組腰椎L1-4 BMD均較治療前顯著提高，差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療組治療后腰椎L1-4與對(duì)照組相比，提升顯著（P＜0.01）。兩組股骨頸BMD治療后較治療前升高（P＜0.05），且治療組治療前后差異顯著（P＜0.01），但與對(duì)照組相比，提升水平差異不明顯（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較

2.2.1 血清ALP水平：治療后，兩組血清ALP水平均較治療前升高，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療組治療后ALP水平與對(duì)照組相比提高更加明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）見表2。

表1 兩組治療前后骨密度T值比較（±s）

表1 兩組治療前后骨密度T值比較（±s）

注：與同組對(duì)比，##P＜0.01；與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別 n 腰椎L1-4 股骨頸治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 -3.34±0.48 -3.12±0.45## -2.70±0.72 -2.44±0.73#治療組 41 -3.45±0.47 -2.83±0.40##** -2.75±0.67 -2.29±0.62##

表2 兩組治療前后血清ALP比較（IU/L，±s）

表2 兩組治療前后血清ALP比較（IU/L，±s）

注：與同組對(duì)比，##P＜0.01；與對(duì)照組相比，**P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后對(duì)照組 42 59.86±15.70 66.00±17.17##治療組 41 62.95±11.18 82.78±13.87##**

2.2.2 血清PINP水平：治療后，兩組PINP水平均較治療前升高，僅治療組PINP升高具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而對(duì)照組前后差異不明顯（P＜0.05）。治療后治療組與對(duì)照組比較，治療組PINP水平上升明顯，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。見表3。

2.2.3 血清β-CTX水平：兩組β-CTX治療后均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組下降程度更顯著，與對(duì)照組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后PINP、β-CTX比較（±s）

表3 兩組治療前后PINP、β-CTX比較（±s）

注：與同組對(duì)比，#P＜0.05，##P＜0.01；與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別 n PINP（ng/ml） β-CTX（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 27.71±9.86 30.61±15.70 0.28±0.13 0.24±0.10#治療組 41 24.74±8.82 40.77±10.60##** 0.28±0.15 0.14±0.10##**

2.3 不良反應(yīng)

兩組治療過(guò)程中血、尿常規(guī)及肝腎功能均未見明顯異常，對(duì)照組出現(xiàn)11例低熱反應(yīng)，4例肌肉酸痛不適，不良反應(yīng)發(fā)生率35.71%，治療組出現(xiàn)5例低熱，1例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率14.63%。兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

3 討 論

PMOP是常見的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥類型之一，多發(fā)于絕經(jīng)后5～10年內(nèi)，發(fā)生機(jī)制認(rèn)為是雌激素水平下降，誘導(dǎo)體內(nèi)骨吸收強(qiáng)于骨形成，從而導(dǎo)致總骨量的丟失，骨小梁形態(tài)破壞及數(shù)量改變，造成骨質(zhì)疏松。本研究顯示，在唑來(lái)膦酸治療的基礎(chǔ)上加用骨疏康膠囊，能有效提升腰椎L1-4、股骨頸的BMD，且腰椎L1-4較單用阿侖膦酸鈉治療效果明顯，但股骨頸骨密度在治療后兩組無(wú)明顯差異，可能與服用骨疏康膠囊時(shí)間有關(guān)。

機(jī)體處于不同年齡段或出現(xiàn)各種代謝性骨病時(shí)，反映全身骨代謝的動(dòng)態(tài)信息主要依靠骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物（BTM）的檢測(cè) 。唑來(lái)膦酸作為骨質(zhì)疏松癥治療的第三代雙膦酸鹽，可降低POP患者新發(fā)椎骨及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)，有效增加BMD，改善骨代謝水平，減少死亡率。本研究表明，骨疏康膠囊聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，不僅能提高患者ALP、PINP水平，也能明顯抑制β-CTX升高，進(jìn)一步證實(shí)了骨疏康膠囊對(duì)骨代謝水平的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，骨疏康膠囊聯(lián)合唑來(lái)膦酸鈉治療PMOP臨床療效確切，腰椎L1-4骨密度、ALP、P1NP及β-CTX等指標(biāo)改善明顯，對(duì)肝功能及腎功能無(wú)影響，安全性高，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。