劑量密集型蒽環(huán)序貫紫杉醇脂質(zhì)體與蒽環(huán)序貫多西紫杉醇在局部晚期HER-2陰性乳腺癌新輔助化療中的療效及安全性比較

肖志，羅沙陽，毛杰，海健

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普通外科乳腺?？疲?長(zhǎng)沙 410008；2.湖南省乳腺癌防治臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

紫杉醇和多西紫杉醇因其較低的水溶性，需加用其他有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解化療藥物方可使用；而加入的有機(jī)溶劑，容易導(dǎo)致患者發(fā)生多種毒副反應(yīng)，一定程度上限制了紫杉類藥物的臨床使用。脂質(zhì)體是具有雙分子層囊狀結(jié)構(gòu)的人工膜，可用于藥物制備。脂質(zhì)體制劑具有靶向性和藥物緩釋作用，可降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性。利用脂質(zhì)體包裹的阿霉素或者紫杉醇抗癌藥物，因其較低的藥物毒副反應(yīng)及過敏反應(yīng)，已經(jīng)得到廣泛使用；其安全性和療效也得到了臨床的認(rèn)可[1-5]。近年來，乳腺癌新輔助化療方案成為討論的熱點(diǎn)[6]。隨著密集化療方案在輔助化療中所取得的生存獲益，越來越多的研究者考慮將密集化療方案使用于新輔助化療之中[7-11]?？紤]到密集化療方案較大的毒副反應(yīng)，適當(dāng)?shù)氖褂酶倪M(jìn)型的化療藥物，降低毒副反應(yīng)，成為了許多臨床試驗(yàn)的優(yōu)選[12-13]。本研究回顧性分析我院收治的局部晚期可手術(shù)非HER-2過表達(dá)乳腺癌患者的臨床資料，所有患者均接受新輔助化療，比較蒽環(huán)序貫多西紫杉醇和劑量密集型蒽環(huán)序貫紫杉醇脂質(zhì)體的療效及不良反應(yīng)情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 患者資料

收集2017年1月—2018年12月的新發(fā)乳腺癌患者，根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～70歲的女性，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～1分，病理確診為浸潤(rùn)性乳腺癌；⑵原發(fā)腫瘤≥5 cm；⑶有完整病理和病歷資料；⑷未接受過針對(duì)乳腺癌的任何治療；⑸具有可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴雙乳癌；⑵特殊類型乳腺癌，如黏液癌，小葉癌，微乳頭狀癌等；⑶病理或病歷資料不齊全；⑷新輔助化療方案為AC或TC，或更換化療方案的；⑸化療劑量強(qiáng)度低于推薦劑量85%的患者；⑹原發(fā)IV期乳腺癌；⑺HER-2檢測(cè)免疫組化（+++）或FISH檢測(cè)陽性的。

1.2 治療方案

注射用紫杉醇脂質(zhì)體為南京綠葉思科藥業(yè)有限公司產(chǎn)品。⑴新輔助化療多西紫杉醇組采用AC-T序貫方案8周期：A為表柔比星90 mg/m2或吡柔比星50 mg/m2，C為環(huán)磷酰胺600 mg/m2，T為多西紫杉醇100 mg/m2，21 d/周期。⑵新輔助化療紫杉醇脂質(zhì)體組采用AC-P序貫方案8周期：A為表柔比星90 mg/m2或吡柔比星50 mg/m2，C為環(huán)磷酰胺600 mg/m2，P為紫杉醇脂質(zhì)體175 mg/m2，14 d/周期。兩組患者允許劑量減量1次，使用劑量不低于推薦劑量的85%。每個(gè)患者每周期允許進(jìn)行預(yù)防性骨髓支持（注射粒細(xì)胞集落刺激因子100 μg/d，3～5 d）。每個(gè)周期化療結(jié)束后定期進(jìn)行血常規(guī)檢查，如出現(xiàn)III度及以上骨髓抑制，則予以強(qiáng)化骨髓支持（注射粒細(xì)胞集落刺激因子200～300 μg/d），維持II度及以上的輕度骨髓抑制。

1.3 反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)術(shù)后石蠟病理結(jié)果，新輔助化療療效評(píng)價(jià)主要指標(biāo)為病理完全緩解（p a t h o l o g i c a l completed response，pCR）。pCR的定義為乳腺未見癌殘留或乳腺見導(dǎo)管內(nèi)癌殘留，無浸潤(rùn)性癌；同時(shí)腋窩淋巴結(jié)無癌殘留。臨床療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（4.03版）將不良反應(yīng)分為I～I(xiàn)V級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用STATA 12.0軟件，進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM），使得多西紫杉醇化療組患者臨床病理特征與紫杉醇脂質(zhì)體化療組患者的特征基本一致。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示。兩組的數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM 后兩組局部晚期乳腺癌患者的臨床病理特征

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇脂質(zhì)體組的患者共4 8 例，多西紫杉醇組患者共1 9 6 例。通過P S M成功匹配4 8 例多西紫杉醇化療方案患者。多西紫杉醇化療組中，年齡3 4 ～6 4 歲，平均年齡（4 5.5 4±7.0 6）歲，腫瘤直徑5 ～9 c m，平均（6.7 1±1.3 5）c m。紫杉醇脂質(zhì)體組中，年齡32～68歲，平均年齡（46.25±9.36）歲，腫瘤直徑5～8 cm，平均（6.85±0.93）cm。兩組患者中，原發(fā)乳腺腫瘤均≥5 c m。在多西紫杉醇組中，淋巴結(jié)未捫及腫大者18.8%，淋巴結(jié)狀態(tài)為N1者60.4%，淋巴結(jié)N2者20.8%；從分子分型來看，管腔型患者77.1%，三陰性乳腺癌22.9%。在紫杉醇脂質(zhì)體組中，淋巴結(jié)未捫及腫大者25.0%，淋巴結(jié)狀態(tài)為N1者56.3%，淋巴結(jié)N2者18.7%；從分子分型來看，管腔型患者72.9%，三陰性乳腺癌27.1%。兩組在患者基本臨床病理特征基本保持一致，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組新輔助化療療效的比較

多西紫杉醇組中，p C R 患者為9 例（18.8%）；紫杉醇脂質(zhì)體組中，pCR患者為11例（22.9%）。紫杉醇脂質(zhì)體組pCR優(yōu)于多西紫杉醇化療組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。多西紫杉醇組中，ORR為93.7%，DCR為100.0%；紫杉醇脂質(zhì)體組中，O R R 為1 0 0.0%，D C R 為100.0%。兩組中均未發(fā)生PD事件。

表1 兩組新輔助化療乳腺癌患者的基本臨床病理特征[n=48，n（%）]Table 1 Baseline characteristics of the two groups of patients undergoing neoadjuvant chemotherapy[n=48,n(%)]

表2 多西紫杉醇組和紫杉醇脂質(zhì)體組的療效比較[n=48，n（%）]Table 2 Comparison of the efficacy variables between docetaxel group and paclitaxel liposome group[n=48,n(%)]

2.3 兩組新輔助化療毒副反應(yīng)比較

在多西紫杉醇組中，I I I ～I(xiàn) V 度血液學(xué)毒性發(fā)生率，高于紫杉醇脂質(zhì)體組（P ＜0.0 5）；多西紫杉醇組中，I I I ～I(xiàn) V 度白細(xì)胞降低發(fā)生1 8 例（3 7.5%），I I I ～I(xiàn) V 度中性粒細(xì)胞降低發(fā)生1 4 例（2 9.2%），高于在紫杉醇脂質(zhì)體組的2例（4.2%）和2例（4.2%）；多西紫杉醇化療組III～I(xiàn)V度白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率明顯高于紫杉醇脂質(zhì)體組（均P＜0.05）；兩組血小板降低均無III度及以上毒副反應(yīng)發(fā)生；多西紫杉醇組6例I～I(xiàn)I度血小板降低，紫杉醇脂質(zhì)體組中無明顯血小板降低現(xiàn)象；多西紫杉醇組4例非感染性發(fā)熱（體溫低于39 ℃），予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，該發(fā)熱患者同時(shí)出現(xiàn)IV度白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低；兩組患者非感染性發(fā)熱、心臟毒副反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在肝功能毒副反應(yīng)上，多西紫杉醇組8例（16.7%）出現(xiàn)II度轉(zhuǎn)氨酶異常，紫杉醇脂質(zhì)體組無II度轉(zhuǎn)氨酶異常患者；多西紫杉醇化療組III～I(xiàn)V度惡心和嘔吐發(fā)生率均高于紫杉醇脂質(zhì)體化療組（惡心：43.8% vs.20.8%；嘔吐：43.8% vs.18.8%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；脫發(fā)的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；多西紫杉醇化療組乏力和口腔黏膜炎發(fā)生率明顯高于紫杉醇脂質(zhì)體化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 多西紫杉醇組和紫杉醇脂質(zhì)體組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n=48，n（%）]Table 3 Comparison of the incidence rates of adverse reactions between docetaxel group and paclitaxel liposome group[n=48,n(%)]

3 討論

近些年來，乳腺癌的化學(xué)藥物治療得到了巨大的進(jìn)步。隨著蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物的推出，乳腺癌患者預(yù)后也得到了明顯的改善。不斷改進(jìn)化療藥物的劑型，并調(diào)整用藥的方案和組合，減小化療藥物的毒副反應(yīng)，也能提高患者的依從性，可以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。紫杉醇化療藥物劑型的改進(jìn)，國(guó)際上主要體現(xiàn)在利用白蛋白對(duì)紫杉醇藥物進(jìn)行包裹，從而降低紫杉醇化療藥物的毒副及過敏反應(yīng)[14-15]。紫杉醇脂質(zhì)體作為我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，以卵磷脂等作為載體，將紫杉醇進(jìn)行包裹，使藥物穩(wěn)定性更強(qiáng)，半衰期及體內(nèi)平均滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，降低了藥物毒性及因溶媒導(dǎo)致的過敏反應(yīng)[16]。有研究[17-18]同時(shí)利用白蛋白和脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)，擬進(jìn)一步提高紫杉醇滲入腫瘤局部的微環(huán)境，提高腫瘤局部化療藥物濃度，進(jìn)一步提高腫瘤治療的療效。在針對(duì)各種改進(jìn)型的紫杉醇的研究中，研究者[1-2,19-21]發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)紫杉醇或多西紫杉醇相比較，白蛋白或是脂質(zhì)體紫杉醇的抗腫瘤療效相當(dāng)甚至更好，但骨髓血液、體液潴留、口腔黏膜、過敏反應(yīng)等藥物毒副反應(yīng)發(fā)生明顯降低，患者獲益明顯。

蒽環(huán)類序貫紫杉醇是H E R-2 陰性乳腺癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。但是在乳腺癌新輔助化療中使用紫杉醇脂質(zhì)體的研究相對(duì)較少。已有少量研究[13,19]表明，在乳腺癌的新輔助化療中，紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)腫瘤的抑制作用同紫杉醇和多西紫杉醇基本相同。這個(gè)結(jié)果和本研究的結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果顯示，多西紫杉醇組和紫杉醇脂質(zhì)體組的pCR率分別為18.8%和22.9%，ORR分別為93.7%和100.0%，DCR分別為100.0%和100.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組療效相當(dāng)。但是在既往的研究中，其他學(xué)者報(bào)道的pCR率各有所不同，我們認(rèn)為這可能是因?yàn)椴煌娜虢M人群所造成的。此外，研究[13]發(fā)現(xiàn)，紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)于腋窩轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)的療效效果更為顯著；接受了紫杉醇脂質(zhì)體作為新輔助化療，可能可以更多的豁免腋窩淋巴結(jié)清掃。在本回顧性研究中患者均采用的是改良根治術(shù)，故并未能得到相同或者相似的結(jié)論?？傊?，紫杉醇脂質(zhì)體在新輔助化療中，對(duì)比傳統(tǒng)紫杉類藥物顯示其基本相同療效。

近年來，輔助治療中的劑量密集化療方案讓乳腺癌患者獲得了生存獲益；越來越多研究將劑量密集方案在術(shù)前使用，以達(dá)到快速降低腫瘤負(fù)荷的目的[10]。但是劑量密集的化療方案存在較大毒副反應(yīng)，適當(dāng)降低副反應(yīng)，保證患者的依從性，是一個(gè)重大的課題。鑒于紫杉醇脂質(zhì)體較少的毒副反應(yīng)，有必要探討在密集化療方案中其毒副反應(yīng)相對(duì)于傳統(tǒng)紫杉醇是否具有優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果與既往的相關(guān)研究基本一致，紫杉醇脂質(zhì)體的毒副反應(yīng)明顯少于傳統(tǒng)紫杉醇[2,19]。從本研究結(jié)果顯示，紫杉醇脂質(zhì)體組患者的嚴(yán)重化療毒副反應(yīng)，例如血液學(xué)毒性、惡心嘔吐、乏力和口腔黏膜炎發(fā)生率均低于多西紫杉醇化療組（均P＜0.05）。既往研究表明，劑量密集方案化療，較常規(guī)3周方案化療，更容易發(fā)生血液學(xué)相關(guān)毒性，如血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血[10,22]，本研究中，即使使用劑量密集的紫杉醇脂質(zhì)體化療，無論是血液學(xué)毒性，還是消化道反應(yīng)，相對(duì)多西紫杉醇方案而言，有顯著的安全性優(yōu)勢(shì)。但無論多西紫杉醇或是紫杉醇脂質(zhì)體組，總體安全性良好，毒副反應(yīng)是可控。所以紫杉醇脂質(zhì)體不僅可以在傳統(tǒng)的方案中使用，在劑量密集化療方案中安全性也是肯定的。

本研究顯示，劑量密集的蒽環(huán)序貫紫杉醇脂質(zhì)體可能顯現(xiàn)出更好的p C R 率（2 2.9% vs.18.8%），但并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在這一問題上，仍存在較多爭(zhēng)議。有研究[23-24]表明，在新輔助化療中，劑量密集型化療方案能夠顯著性提高pCR率，甚至改善乳腺癌的無病生存期。但也有研究[25-26]認(rèn)為，劑量密集的新輔助化療方案還不足以提高pCR率和改善乳腺癌患者的預(yù)后。所以關(guān)于新輔助化療中的劑量密集型化療方案是否能替代標(biāo)準(zhǔn)的3周化療方案，還需要更多的大型前瞻性臨床試驗(yàn)提供更為詳實(shí)的數(shù)據(jù)。

新輔助化療能提高乳腺癌保乳率，為不可手術(shù)乳腺癌創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)[27-29]。在本研究中，所有患者在新輔助化療后，均采用的是改良根治性手術(shù)，主要是基于乳腺癌新輔助化療后存在一些不確定性的問題，而采取的相對(duì)保守的手術(shù)方式。其一是新輔助化療后腫瘤退縮模式的不確定性[30-31]。新輔助化療后，腫瘤可以是向心性退縮，或者是篩狀退縮。對(duì)于向心性退縮，根據(jù)新輔助化療后的范圍來行保乳手術(shù)是安全可行的；但是對(duì)于篩狀退縮的腫瘤，必須根據(jù)新輔助化療前的范圍來進(jìn)行手術(shù)，保乳不可行。由于不能在手術(shù)前完全準(zhǔn)確的評(píng)估新輔助化療后腫瘤的退縮模式，故本中心對(duì)于局部晚期的乳腺癌患者，均采取了乳房切除術(shù)，而不是保乳手術(shù)。其二，對(duì)于新輔助化療后的乳腺癌患者，特別是化療前腋窩淋巴結(jié)陽性的，新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)不再能被臨床發(fā)現(xiàn)，是否可行前哨淋巴結(jié)活檢也存在很多爭(zhēng)議[32]，故本中心的采取相對(duì)保守的手術(shù)方式，直接行腋窩淋巴結(jié)清掃。

本研究的不足之處主要有以下幾點(diǎn)。第一，這是一個(gè)回顧性的臨床研究，雖然本研究使用了傾向性評(píng)分匹配的方法降低減少誤差，但不可避免的存在偏倚。第二，本研究的樣本量較小，各組均48例，期待后續(xù)能繼續(xù)入組更多患者，獲取更多數(shù)據(jù)以夯實(shí)相關(guān)結(jié)果。第三，乳腺癌新輔助化療的作用之一是為了降低乳房癌分期，進(jìn)行保乳手術(shù)。但是在本研究中，所有入組的患者均行改良根治手術(shù)，無法評(píng)估新輔助化療是否能給患者帶來手術(shù)方式的改變。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體的劑量密集化療方案與多西紫杉醇化療方案相比，具有相當(dāng)或是可能更優(yōu)的抗腫瘤作用。紫杉醇脂質(zhì)體的劑量密集方案降低了嚴(yán)重的血液學(xué)毒性及消化道毒副反應(yīng)，一定程度上保證了患者對(duì)化療的依從性，保證化療規(guī)律足量的完成。因此，在乳腺癌劑量密集化療方案中，紫杉醇脂質(zhì)體因其良好的抗腫瘤療效及較輕的不良反應(yīng)，應(yīng)成為乳腺癌化療方案中紫杉醇類藥物的優(yōu)選。有必要進(jìn)一步針對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體開展乳腺癌前瞻性新輔助化療的臨床研究。