《英國聽力協(xié)會嬰幼兒聽神經(jīng)病譜系障礙(ANSD)的評估與處理指南(2019)》摘譯*

陳姿伊 盧宇涵 張雪菲 趙烏蘭 何真可 金堯 摘譯/ 浙江中醫(yī)藥大學醫(yī)學技術(shù)學院(杭州 30053)； 2 浙江大學生物醫(yī)學工程與儀器科學學院

英國聽力協(xié)會(The British Society of Audiology, BSA)在2019年頒布了嬰幼兒聽神經(jīng)病譜系障礙(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)的評估與處理指南。它對英國新生兒聽力篩查方案(newborn hearing screening programme，NHSP)中關(guān)于嬰兒疑似ANSD的評估、診斷和管理建議進行了修訂，內(nèi)容主要涉及對嬰幼兒ANSD患者診斷和干預的最新策略，強調(diào)解決了在ANSD鑒別、評估、診斷和處理方面的一些實際問題。

1 背景

1.1ANSD的定義 在新生兒聽力篩查后的初次聽力學評估中可能會出現(xiàn)以下測試結(jié)果：聽性腦干反應(auditory brainstem response，ABR)無法引出或在高刺激強度下顯著異常，并伴隨耳聲發(fā)射(otoacoustic emission，OAE)和/或耳蝸微音電位(cochlear microphonic，CM)引出。這些測試結(jié)果證明在聽神經(jīng)前的部位可以引出反應，但聽神經(jīng)的反應無法引出或存在異常；提示外毛細胞的活動相對正常，但從內(nèi)毛細胞沿著神經(jīng)傳導通路到腦干的傳導被中斷。因此，可能有兩種中斷機制：一個是神經(jīng)同步性受損，另一個是可被激活的神經(jīng)纖維較少。

1996年Starr等提出了“聽神經(jīng)病(auditory neuropathy，AN)”這一概念，但也有學者使用“聽覺同步不良”、“聽覺不同步”或者“聽覺失配”、“突觸前聽覺病變”、“持續(xù)性外毛細胞功能異?！薄ⅰ吧窠?jīng)性聽力損失”等詞，他們認為這些概念更好地描述了聽覺系統(tǒng)的變化而不是暗指特定的病理部位。為了達到統(tǒng)一，約定用“聽神經(jīng)病/聽覺不同步”(auditory neuropathy/dys-synchrony，AN/AD)一詞并在NHSP指南中使用。

在2008年意大利科莫的國際指南發(fā)展會議上，“聽神經(jīng)病譜系障礙”這一術(shù)語被一致通過并采納。ANSD是一個有助于理解的概括性術(shù)語，表達出了疾病寬泛的表現(xiàn)、預后以及潛在病因。然而，還有一些人仍在使用AN。

1.2ANSD的患病率 大約有十分之一的永久性聽力損失兒童可能患有ANSD，這項數(shù)據(jù)也被其他機構(gòu)所認可。一些研究表明，聽力篩查正常的嬰兒中也有可能存在ANSD患者；目前，很多新生兒聽力篩查方案只對NICU嬰兒進行ANSD篩查，因此，很難發(fā)現(xiàn)聽力篩查正常嬰兒中的ANSD病例，或者較晚發(fā)現(xiàn)。

1.3ANSD的危險因素 新生兒病史中ANSD的危險因素包括：①妊娠期<28周的早產(chǎn)兒；②出生體重過低/宮內(nèi)發(fā)育遲緩；③達到換血指標的高膽紅素血癥(也稱核黃疸)；④缺氧缺血性腦病/腦室內(nèi)出血(可能發(fā)生于長期輔助通氣/嚴重膿毒癥的嬰兒)；⑤缺氧；⑥人工通氣；⑦呼吸窘迫；⑧應用耳毒性藥物。有這些因素的嬰兒通常有NICU住院史。

1.4ANSD的病因 ANSD源于多種病因，包括遺傳因素和獲得性因素導致的，其中遺傳原因包括綜合征型和非綜合征型。

遺傳因素包括：①DFNB9基因突變(常染色體隱性遺傳)，負責編碼OTOF蛋白；②DFNB59基因突變(常染色體隱性遺傳)，負責Pejvakin蛋白的編碼；③DIAPH3基因突變，這是另一個蛋白質(zhì)編碼基因，導致常染色體顯性非綜合征型聽神經(jīng)病或AUNA1；④ATP1A3基因突變，這些突變與遲發(fā)性ANSD有關(guān)；⑤家族性聽覺發(fā)育遲緩；⑥神經(jīng)退行性疾病(這些情況通常會延遲發(fā)作)：腓骨肌萎縮癥(Charcot Marie Tooth，CMT)、弗里德希氏共濟失調(diào)(Friedreich's Ataxia)；⑦代謝狀況，例如楓糖漿尿??；⑧線粒體功能異常；⑨OPA1基因突變，導致遲發(fā)性ANSD伴視神經(jīng)萎縮造成視力下降；⑩核黃素轉(zhuǎn)運蛋白缺乏基因突變(RFVT2和RFVT3)，導致伴ANSD的遲發(fā)性感覺運動神經(jīng)病。結(jié)構(gòu)異常包括：①腦水腫或腦積水可能會干擾ABR的結(jié)果且ABR結(jié)果僅有波I出現(xiàn)，建議植入分流器后再進行ABR評估；②腦干異常；③聽神經(jīng)發(fā)育不全/未發(fā)育；④其它的腦部解剖異常，例如：小腦畸形、占位性病變(小腦動脈瘤)。

如果能對引起ANSD的潛在疾病做出診斷，并在診斷后面加上“與…相關(guān)的ANSD主觀測試結(jié)果”的注釋，對患兒的后續(xù)治療會很有幫助。

1.5ANSD病變部位 病變部位分類包括：①影響內(nèi)毛細胞和帶狀突觸的突觸前病變；②影響無髓鞘聽神經(jīng)樹突的突觸后病變；③影響聽覺神經(jīng)節(jié)細胞及其有髓鞘軸突和樹突的突觸后病變；④影響聽覺腦干的中樞神經(jīng)通路病變。與突觸后病變所致ANSD(核黃疸、OPA1、聽神經(jīng)畸形等)相比，突觸前病變(OTOF、缺氧等)的預后更好一些。

1.6ANSD的自然病程和預后診斷 ANSD的影響因人而異，甚至難以預測。下面列出了可能的結(jié)果：

電生理結(jié)果：①ABR波形可能一直引不出，或全部或部分引出，有時它可能與行為反應閾值一致，并且形態(tài)正常；②ABR不能很好地評估言語識別能力；③無論是否使用助聽器，可引出的OAE可能會隨著時間的推移而消失；④ABR閾值會隨患兒發(fā)熱而波動；

行為測聽：①行為測聽的閾值可能保持穩(wěn)定、出現(xiàn)波動、惡化或改善；②行為測聽閾值可能隨患兒發(fā)熱而波動；③在某些情況下，行為測聽的閾值可能正常且言語能力發(fā)展與患兒年齡相符，但兒童可能表現(xiàn)出與聽覺中樞處理障礙(auditory processing difficulties，APD) 相符的特征；④言語識別能力差于行為測聽結(jié)果；⑤選配助聽器的收益可能會低于行為測聽結(jié)果的預期；⑥與感音性聽力損失程度或聽閾圖形狀相似的人相比，ANSD患者的時域信息處理和頻率分辨能力較差。

功能評估：①言語識別一方面可能從無困難到在噪聲環(huán)境下聆聽困難，再到在安靜環(huán)境下聆聽困難，程度順序加重；②言語發(fā)育可能正常，也可能明顯延遲。

2 ANSD的評估

2.1核心評估 對ANSD的診斷評估包括ABR、外毛細胞功能測試、鼓室導納圖、氣骨導聽閾測試和鐙骨肌聲反射。

ABR：在NHSP早期聽力學評估指南中，4 kHz短音聽性腦干反應(tone pip auditory brainstem response，tp-ABR)通常作為篩查后轉(zhuǎn)診嬰兒的首項測試(對于健康嬰兒，目前NHSP指導原則是將TEOAE作為首項測試；對于入住NICU>48小時的嬰兒以及任何疑似或存在ANSD風險因素的嬰兒必須進行ABR測試)。對于早產(chǎn)兒，為了給嬰兒神經(jīng)發(fā)育預留出時間，在嬰兒達到40周齡(矯正年齡)前不需要進行ABR測試。如果在正常的最大推薦刺激水平上(有關(guān)最大刺激水平參考BSA-NHSP《早期聽力學評估指南》，已于2019年更新)ABR無反應或嚴重異常，則必須進行其他測試以區(qū)分ANSD和感音神經(jīng)性聽力損失。在嬰兒中，ABR異?；蛉笔Э赡苁怯捎冢孩佟俺Ｒ?guī)”嚴重的聽力損失，如感音神經(jīng)性、傳導性或混合性聽力損失；②短暫性ANSD，可能是神經(jīng)發(fā)育延遲；③其他原因?qū)е碌腁NSD。若對低齡兒根據(jù)ABR結(jié)果驗配助聽器前，盡量排除ANSD的可能性。

外毛細胞功能測試：主要運用OAE和CM測試。OAE存在被視為外毛細胞功能正常的證據(jù)。CM主要源于外毛細胞，少部分源于內(nèi)毛細胞，因此CM主要反映外毛細胞的功能狀況；測試時應該使用插入式耳機以85 dB nHL強度分別重復進行疏、密波的短聲(click)刺激的CM測試；或者在ABR嚴重異常的情況下，以不超過短聲聽性腦干反應(click-ABR)的最大刺激聲進行測試，前提是該刺激聲不小于70 dB nHL。CM波形隨click聲極性倒置出現(xiàn)，并在人為夾緊耳機導管導致無聽覺刺激后消失，此時可認為CM存在。當存在CM且在相同的強度刺激下ABR仍無反應(即不隨click聲極性倒置)時，即表明為ANSD。

鼓室導納圖：嚴重的傳導性聽力損失可能會影響CM的檢測，甚至程度較輕的傳導性聽力損失也會導致OAE消失。當鼓室導納圖異常時，不排除ANSD的可能，但是，如果沒有其他證據(jù)表明ANSD，則應立即對聽力損失兒童進行干預。6月齡以下的嬰兒應進行高頻鼓室導納圖測試。

骨導聽力測試：骨導聽力測試可以評估是否存在傳導性聽力損失成分。

鐙骨肌聲反射(SR)：可選包括1 kHz探測音在內(nèi)的SR，存在ANSD時，鐙骨肌反射一般不存在或閾值升高。

2.2短暫性ANSD ANSD的一個關(guān)鍵問題是區(qū)分長期ANSD與發(fā)育遲緩引起的ANSD(或稱短暫性ANSD)，尤其是NICU的嬰兒。為了區(qū)別神經(jīng)發(fā)育遲緩與其他原因?qū)е碌腁NSD，在作出明確的初始診斷之前應盡可能重復檢測ABR。這個過程最好是在8～10周左右的校正年齡內(nèi)進行(即通常在第一次ABR檢測后2個月左右)，在此之后再進行一次ABR檢測可能有助于明確診斷。 如果認為這種診斷方式對處理個別病例有幫助，則應考慮在12～18月齡時進行復查。

2.3測試順序和結(jié)果解釋 以下為推薦的測試順序及結(jié)果分析(圖1)，但測試順序可能因?qū)嶋H情況而改變。

①如果4 kHz氣導(air conduction，AC)tp-ABR在允許的最大刺激強度下無反應(注釋1，略)，則以允許的最大刺激強度進行4 kHz骨導(bone conduction，BC)ABR測試，若此時ABR形態(tài)正常，則指向混合性聽力損失；若4 kHz BC ABR無反應，則以允許的最大刺激強度進行低頻(0.5或1 kHz)AC tp-ABR測試，若此時ABR形態(tài)正常，最有可能為感音神經(jīng)性聽力損失(注釋2，略)；若低頻AC ABR無反應，則以允許的最大刺激強度進行click-ABR測試，若此時ABR形態(tài)正常，則指向感音神經(jīng)性聽力損失；若click-ABR無反應，則以85 dB nHL刺激強度進行CM和/或OAE測試。

研究表明，相當一部分ANSD患者CM存在但OAE引不出，這可能表示存在中耳問題。有研究表明，OAE能引出的會隨著時間的推移而消失，原因尚不清楚。因此，所有在最大刺激水平ABR引不出或嚴重異常、OAE消失的患兒都應進行CM檢測。

圖1 ANSD測試流程圖 注釋:1 ABR"有反應"表明各潛伏期可識別; 2 另一種是在click-ABR之前進行測試; 3 如果有中耳積液的跡象,就不能排除ANSD的可能性; 4 若CM和OAE皆無反應不能完全排除ANSD的可能性,但可以合理假設為傳統(tǒng)聽力損失;一些ANSD患者的CM和OAE可能會隨著時間而消失

如果已經(jīng)記錄到OAE，則CM測試不是必須的，這是因為：①CM具有較強的穩(wěn)定性，不像OAE可能會隨著時間推移而消失；②OAE和CM體現(xiàn)的臨床價值不同，二者間可相互補充印證；③有的患者可能同時存在ANSD和感音性聽力損失，當OAE缺失且CM存在時，這種可能性更大。

若ABR、CM和OAE都無反應(無中耳積液)，不能完全排除ANSD的可能性，但可以假設為感音性聽力損失。

若ABR、OAE和CM均無反應且有中耳積液，則不能排除ANSD，需進一步評估；這是因為CM和OAE的引出都有可能因為中耳積液受到負面影響。

如果CM在click-ABR之前完成，且未引出(OAE未引出)，可不檢測click-ABR，也基本排除ANSD。

若初次和之后評估結(jié)果高度懷疑ANSD，建議重復評估以排除短暫性ANSD的可能。

如果4 kHz tp-ABR或click-ABR(注釋1，略)嚴重異常，則建議執(zhí)行以下步驟：①確定click-ABR反應消失時的最小刺激強度；②若最小刺激強度≥70 dB nHL，則在該強度進行CM測試；若CM存在，則應將其作為ANSD的證據(jù)；③若最小刺激強度<70 dB nHL，則進行CM測試，但可能無法記錄。若CM無法記錄，則進行OAE測試，CM或OAE若存在，則應將其作為ANSD的證據(jù)；④在任何其他情況下，無論ANSD證據(jù)出現(xiàn)與否，在沒有確鑿把握時不能明確排除ANSD的可能；其他測試，如：鐙骨肌聲反射及對側(cè)噪聲抑制下的OAE可能有助于鑒別診斷，建議等到校正年齡10周后再進行評估，若結(jié)果保持不變，則可作為ANSD進行處理(注釋3，略)。

2.4撰寫報告 報告中應包括評估結(jié)果、診斷意見和商定處理計劃，與家人進行有效的溝通，獲得家長的理解并做出共同決策。撰寫報告時需要注意：①信息應反映咨詢內(nèi)容，將結(jié)果納入報告之前應與父母討論結(jié)果，以免造成困擾；②對于單側(cè)ANSD，有必要弄清楚為什么健耳的ABR結(jié)果可以用于功能性的評估，而在ANSD側(cè)耳，當OAE和/或CM存在時，最大刺激水平ABR缺失并不意味著有嚴重的聽力損失。如果已經(jīng)做出了潛在的病理診斷，則報告中應說明診斷，并附帶注釋“...帶有主觀檢查結(jié)果的ANSD”。

3 ANSD的干預

3.1與家長溝通并獲得支持 患有ANSD的小兒應盡早干預，此類兒童存在交流困難的風險，需要進行相應的監(jiān)控。其目標是醫(yī)患雙方良好溝通，最好在6個月之內(nèi)干預并建立一種供兒童和家庭間使用的交流方法，同時，制定一項計劃以繼續(xù)評估聽力和交流能力。

聆聽ANSD患者聽到的聲音可能有助于父母的理解，在網(wǎng)上可以找到模擬不同程度ANSD患者可能聽到的聲音。其間讓家長聆聽ANSD患者聽見的模擬信號，為家長培建耐心和信心。與家屬溝通內(nèi)容有：①無法立即得知ANSD的預后，也無法預測最成功的治療方式；但完善的測試結(jié)果和家長的想法可以力所能及的幫助患兒；②ABR無法引出并不一定代表嚴重的聽力損失；③需要密切關(guān)注小兒的反應，因為小兒對聲音的反應是不同的；④有些患兒可較好聆聽，但大多數(shù)在某種程度上存在聽力障礙，并需要支持和干預；⑤雖然無法在早期預測ANSD對兒童的影響，但早期建立小兒的溝通及語言能力十分重要，建議盡可能使用視覺提示。

3.2聽覺評估 ANSD患兒的聽力可能會有所波動，需要對聽覺狀態(tài)、言語、語言和總體發(fā)育進行持續(xù)的定期監(jiān)測，聽覺評估應包括行為聽閾值、電生理和鼓室導納圖或鐙骨肌聲反射等。

3.3溝通發(fā)展的監(jiān)測與評估 監(jiān)測語言和溝通能力的發(fā)展是決定干預方案的關(guān)鍵。應由合格的聽障治療師和專業(yè)的言語及語言治療師進行定期的語言及交流標準化評估。使用一些手段對ANSD患兒進行早期監(jiān)測和管理。

還可用現(xiàn)有的問卷對ANSD患兒早期評估，包括：①早期聆聽功能(early listening function，ELF)；②嬰幼兒有意義聽覺整合量表(infant toddler meaningful auditory integration scale，IT-MAIS)；③聽覺行為分級標準(categories of auditory performance，CAP)；④家長對兒童聽覺/口語表現(xiàn)的評估問卷(parent evaluation of aural/oral performance of children，PEACH)；⑤小齡兒童聽覺發(fā)展問卷(littlEARs auditory questionnaire)。

3.4干預/通信輔助設備 溝通方式：溝通方式應基于家庭的需求、希望及孩子發(fā)育情況進行調(diào)整。對于大多數(shù)患有ANSD的兒童來說，使用包含視覺支持的通訊系統(tǒng)是合適的(例如：聽覺結(jié)合唇讀或自然手勢方式、綜合交流、手語)。如果僅僅使用聽覺方法(例如：聽覺言語治療)可能不會成功；無論采用哪種交流方式，父母都必須精通這種方式并在家里經(jīng)常使用。這樣的方法可以在小兒的行為閾值和“真實”聽覺能力被了解之前盡早實施，以奠定交流和語言發(fā)展的基礎(chǔ)。

常規(guī)助聽器：有證據(jù)表明，約50%有聽力損失的ANSD患兒可以從助聽器中獲益，但是這個數(shù)據(jù)是波動的，有些臨床報告的成功率要低得多，因此驗配時應進行助聽器增益試驗。由于助聽器對行為閾值接近正常患兒的作用存在爭議，建議對有聽力損失的患兒提供干預。

為ANSD兒童驗配助聽器應基于行為閾值(不是ABR 或電生理閾值)設定增益目標。驗配助聽器后需驗證其效果，ANSD患者的時域信號處理及頻率分辨能力較差，尤其是較低頻，因此，各頻率的增益需求可能不同。有人提出使用減少低頻增益、增強時域和頻域線索以及移頻(低頻到高頻的轉(zhuǎn)換)方法，但尚無明確證據(jù)表明這些方式能提高言語清晰度。

無線輔助設備：無線輔助設備(無論佩戴或不佩戴助聽器)對于在安靜狀態(tài)下仍有殘留言語識別能力但在噪聲環(huán)境下識別困難的ANSD患兒可能是有益的。在助聽器驗配過程中，應考慮安裝無線輔助設備，尤其是當小兒處于日托或教育環(huán)境中，不良的聲學條件限制了他們口語交流的能力。

人工耳蝸植入(cochlear implant，CI)：文獻表明ANSD兒童能從人工耳蝸植入中受益。當小兒的聽力達到重度或極重度損失，和/或使用助聽器后無進步(即他們沒有或僅有非常有限的言語識別能力)時，可考慮人工耳蝸植入。行為測聽結(jié)果不是選擇CI的良好指征，行為測聽結(jié)果顯示聽力損失相對較輕的ANSD患兒，如果其他干預措施未取得良好進展，CI也是一個干預選項。鑒于有的ANSD嬰兒的聽覺功能會隨著時間的推移而明顯改善，因此在聽覺檢查結(jié)果穩(wěn)定后且確診為永久性ANSD，才考慮是否CI。如明確或高度懷疑是某種遺傳原因(例如：OTOF ATP1A3基因突變)所致時，可以選擇CI。在澳大利亞進行的一項大樣本研究中，對451例永久性聽力損失患兒(其中44例患有ANSD)按照國家規(guī)程進行了診治，所有兒童在3歲之前都接受了干預，結(jié)果表明推遲人工耳蝸植入對結(jié)果(言語、語言、功能性和社交性指標)有重大影響，但推遲助聽器佩戴對結(jié)果無明顯影響。提示較長的聽覺剝奪時間對適合CI的ANSD患者的言語功能及社會適應性有不利影響。

但是，專家也面臨著如何更快地識別哪些患兒可能從CI中受益，以及如何在CI前排除短暫性ANSD的挑戰(zhàn)。

3.5單側(cè)ANSD的干預 新生兒測試中表現(xiàn)為單側(cè)ANSD且對側(cè)SNHL：對側(cè)耳有重度或極重度聽力損失的病例(即ABR無法引出或嚴重異常、外毛細胞功能受損)應謹慎干預，因為可能本身就是雙側(cè)ANSD；建議干預“非ANSD”耳，除非有明確證據(jù)表明行為測聽為永久性重度聽力損失或ANSD，否則不能輕易植入人工耳蝸。上述情況不包括中耳積液，否則情況會更加復雜。

對于單側(cè)ANSD且對側(cè)耳聽力正常患兒的干預尚未達成共識。這種情況對言語/語言和教育的影響因人而異，需要監(jiān)測聽力、交流和言語/語言發(fā)育。

有報道17例單側(cè)ANSD患兒中，59%的患有蝸神經(jīng)發(fā)育不良，其中約有17%的患者CT漏診但被MRI證實。因此，建議對單側(cè)ANSD患兒進行MRI檢查作為影像學檢查的第一道防線。對于神經(jīng)發(fā)育不全的患者，可以考慮人工耳蝸植入或腦干植入兩種選擇，因為這種情況不一定與神經(jīng)纖維完全缺失有關(guān)。

3.6短暫性ANSD的處理 對于短暫性ANSD患兒，至少在達到學齡前對其交流能力發(fā)育進行監(jiān)測。如果沒有問題，建議由聽力學家每年進行一次監(jiān)測。