習服療法與掩蔽療法對慢性耳鳴療效的Meta分析

盛宇 馬秀嵐

耳鳴是指無外界聲源或電刺激時所感知的聲音，大多數為主觀性耳鳴，即耳鳴僅能被患者自身感知到。中國大約有1.3億耳鳴患者[1]，成人耳鳴的發(fā)病率約為10%～15%[2]。長期耳鳴會影響患者人際交往、工作生活等各個方面，患者容易產生焦慮、抑郁等不良情緒，嚴重者可能發(fā)展為精神心理疾病。因此，當耳鳴對患者生活造成困擾時，應及早進行治療以免形成惡性循環(huán)。目前常用的耳鳴治療方法有助聽器選配、掩蔽療法(TM)、習服療法(TRT)、認知行為療法、藥物治療、膳食補充、經顱磁刺激法等，但是迄今為止沒有任何一種治療方法被證實對所有慢性耳鳴患者均有效，所以慢性主觀性耳鳴的治療是耳鼻喉科醫(yī)生研究的熱點問題。掩蔽療法是目前常用的治療方式，而近年來耳鳴患者的心理問題越來越受到臨床醫(yī)生的重視，習服療法也被越來越多的人接受。本研究通過對納入的習服療法與掩蔽療法治療慢性耳鳴相關的國內外文獻進行Meta分析，比較習服療法和掩蔽療法對慢性耳鳴的療效，為耳鳴的臨床治療提供客觀的循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索方法 運用主題或題名=“耳鳴” AND“習服療法”；主題或題名=“耳鳴” AND“聲治療”；主題或題名=“耳鳴” AND“掩蔽”作為檢索詞，分別在萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM) 、維普數據庫(VIP)等中文數據庫檢索相關文獻。運用檢索式： Tinnitus Retraining therapy(all fields) AND(sound therapy OR acoustic therapy OR masking OR tinnitus masking)(all fields)分別在PubMed、Web of science和Cochrane library等在外文數據庫進行檢索，檢索時間自建庫到2020年2月。

1.2文獻納入及排除標準 納入標準：①研究對象為主觀性耳鳴且耳鳴持續(xù)時間≥3個月的患者；②文章采用隨機對照試驗或隊列研究方式；③實驗組采用習服療法，對照組采用掩蔽療法。排除標準：①研究設計有明顯缺陷，或者非RCT、隊列研究者；②數據缺失且無法從原作者處獲取的文章；③重復發(fā)表的論文；④綜述、會議摘要、病例報道等無法獲得詳細信息的文章；⑤干預措施不符合納入標準的文章。

1.3文獻資料提取和質量評價 由兩名耳鼻咽喉科研究人員嚴格按照上述納入及排除標準對文獻進行篩選并提取相關信息：作者姓名、發(fā)表時間、治療組和對照組的納入人數、男女比例、病程、年齡、治療時間、隨訪時間、干預手段、結局指標等。并由兩位專業(yè)研究人員商討完成文獻數據收集分析及質量評價工作，如遇分歧，則請第三名研究人員協助討論解決。

采用Jadad量表對最終納入的文獻進行質量評估，內容包括：①隨機序列的產生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。最終得分1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.4統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。先對數據進行異質性檢驗，若P≥0.1且I2≤50%可認為不存在統(tǒng)計學異質性，選擇固定效應模型進行合并分析；若P<0.1且I2>50%可認為存在統(tǒng)計學異質性，選擇隨機效應模型進行合并分析。異質性較為明顯時，可采取亞組分析或敏感性分析探討異質性的原因及來源。連續(xù)數據采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)作為統(tǒng)計效應量，二分類數據采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)為統(tǒng)計效應量。各效應量均計算95%CI，當P<0.05時認為差異有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖直觀說明各文章之間有無發(fā)表偏倚，并采用逐篇排除文獻法進行敏感性分析，即逐篇排除所納入的文獻，對剩余文獻進行合并分析，如果結果無實質性變化，則證明結果較為穩(wěn)健。

2 結果

2.1文獻篩選流程及結果 在中外文數據庫中共檢索相關文獻1 939篇，使用Endnote去除重復文獻后余1 287篇。通過閱讀文章題目及摘要排除文獻1 240篇，其中包括：①不相關文獻或非RCT實驗(n=1 010)；②干預措施不符合納入標準(n=68)；③綜述、會議摘要或病例報道類文獻(n=162)。通過閱讀全文去除數據不完善的文獻28篇，最終納入19篇文獻，共計2 103例患者，其中習服療法組1 164例，掩蔽療法組939例。

2.2納入文獻基本特征 所有納入文獻均包含患者地域、年齡、性別等基線資料，且試驗組和對照組患者在年齡、性別、病程等方面無顯著性差異(P>0.05)。本研究中試驗組均接受習服療法治療，對照組均為掩蔽療法治療，以便最大限度排除其他混雜因素的影響。納入文獻的基本資料如表1。

表1 納入文獻年份、地區(qū)、樣本量、干預措施、治療時間及結局

2.3納入文獻的質量評價結果 采用Jadad量表對納入文獻進行質量評估，所有文獻得分均在4～7分之間，屬于高質量文獻。

2.4Meta分析結果 最終納入耳鳴殘疾量表(THI)評分、耳鳴煩躁度變化、耳鳴各項指標、總有效率四項指標進行分析。

2.4.1THI評分的分析 納入文獻中有15篇文獻[3～5,7～13,16～18,20,21]采用THI評分判定治療效果，按照治療時間分為三個亞組：治療1個月組、治療6個月組和治療12個月組。Meta分析結果顯示：治療1個月組P<0.1，I2=49%；治療6個月組P<0.1，I2=83%；治療12個月組P<0.1，I2=61%。采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：治療1個月組WMD=-2.44，95%CI[-3.83，-1.05]；治療6個月組WMD=-6.12，95%CI[-7.41，-4.82]；治療12個月組WMD=-6.90，95%CI[-8.24，-5.56]；三組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明患者經1、6、12個月的習服治療后THI評分均比掩蔽治療降低更明顯(圖1)。

2.4.2耳鳴煩躁度變化的分析 納入文獻中有5篇文獻[7～10,20]比較了患者治療前后耳鳴煩躁度的變化，結果顯示：P>0.1，I2=12%，采用固定效應模型進行分析，結果顯示：OR=2.36，95%CI[1.57，3.57]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明習服療法對于減輕耳鳴煩躁度的效果優(yōu)于掩蔽療法(圖2)。

2.4.3耳鳴各項指標的分析 納入文獻中有2篇文獻[9,17]報道了習服療法與掩蔽療法治療后耳鳴各相關指標的情況，共分為耳鳴時間、耳鳴環(huán)境、睡眠質量、情緒影響、生活質量、耳鳴自我評分六個亞組。Meta分析結果顯示：總體P<0.1，I2=93.7%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：耳鳴時間組WMD=-0.86，95%CI[-0.95，-0.77]；耳鳴環(huán)境組WMD=-0.76，95%CI[-1.13，-0.39]；睡眠質量組WMD=-0.88，95%CI[-1.39，-0.37]；情緒影響組WMD=-0.77，95%CI[-1.46，-0.08]；生活質量組WMD=-0.82，95%CI[-1.29，-0.35]；耳鳴自我評分組WMD=-1.33，95%CI[-1.39，-1.27]。六個亞組兩種療法間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明習服療法在改善患者生活質量等方面優(yōu)于掩蔽療法(圖3)。

2.4.4總有效率的分析 納入文獻中有13篇文獻[3,6,7,9～16,18,19]報道了習服療法與掩蔽療法治療后的總有效率，按照治療時間分為治療6個月組和治療12個月組。治療6個月組中習服療法610例，有效484例，總有效率79.34%；掩蔽療法482例，有效235例，總有效率48.76%。治療12個月組中習服療法506例，有效423例，總有效率83.60%；掩蔽療法415例，有效216例，總有效率52.05%。Meta分析結果顯示：總體P>0.1，I2=0%，采用固定效應模型進行分析，結果顯示：治療6個月組OR=4.36，95%CI[3.31,5.76]；治療12個月組OR=4.77，95%CI[3,51,6.48]；兩組菱形均未與無效線相交，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明習服療法的總有效率高于掩蔽療法(圖4)。

圖1 習服療法與掩蔽療法THI評分比較的Meta分析森林圖

圖2 習服療法與掩蔽療法耳鳴煩躁度變化比較的Meta分析森林圖

2.4.5敏感性分析 習服療法與掩蔽療法THI值比較的Meta分析森林圖(圖1)中文獻異質性較大，通過漏斗圖對比發(fā)現，比較THI評分和總有效率的Meta分析中，納入文獻雙側分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖5、6)。采取逐篇排除文獻法重新計算WMD及I2后發(fā)現每次剔除文獻后均未對最終結果產生實質性影響，因此納入研究的Meta分析結果比較穩(wěn)健。而習服療法與掩蔽療法耳鳴各指標比較的Meta分析森林圖(圖3)中耳鳴環(huán)境、睡眠質量、情緒影響、生活質量亞組中異質性較大，分析原因可能是兩文獻中的治療時間不同，江波等[9]對患者治療6個月后評估其耳鳴各指標，而吳莉芳等[17]則是治療12個月后進行評估，所以最終效果有較大差異。

圖3 習服療法與掩蔽療法耳鳴各指標比較的Meta分析森林圖

3 討論

在耳鳴的眾多治療方法中，掩蔽治療以其簡便、安全、副作用較少的優(yōu)勢成為治療耳鳴的首選療法之一[22]。掩蔽療法是一種通過外界給聲來減弱或消除耳鳴的治療方式，常用的外部聲音有窄帶噪聲、寬帶噪聲、自然聲以及音樂聲。常見的掩蔽方式是選擇中心頻率與耳鳴音調相匹配的聲音類型作為掩蔽聲，聲音強度為耳鳴掩蔽閾上數分貝以實現完全掩蔽；對于無法完全掩蔽者，也可采用低于掩蔽閾強度的、患者易于接受的掩蔽聲。因為耳鳴的掩蔽臨界頻率變化很大，所以應根據患者的個體差異提供最有效的任何頻段的掩蔽聲。掩蔽療法的目的是立即減弱或消除耳鳴，短期效果較好，但僅對部分患者有效，且患者脫離掩蔽后耳鳴很容易復發(fā)[23]。

習服療法(TRT)是Jastreboff 1990年提出的基于耳鳴神經生理模型，用以打破邊緣系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)及自主神經系統(tǒng)之間惡性循環(huán)的治療方式。習服療法共包含兩部分：①心理指導：向患者提供耳鳴的相關信息，使患者重新建立對耳鳴的認知，并在治療過程中關注患者心理變化，及時對其進行心理疏導；②聲治療：使用助聽器、發(fā)生器等設備向患者提供不完全掩蔽耳鳴且不與耳鳴相混淆的聲音，通過兩種聲音對比，產生對耳鳴的感知適應。與掩蔽療法不同，習服療法中的聲治療強調掩蔽必須是部分性的，只有感知到耳鳴才可能對耳鳴產生適應[24]，它的目的是促進患者對耳鳴的長期適應，所以短時間內效果不明顯，需要長時間訓練以適應耳鳴。多中心研究顯示TRT的有效率達80%以上，另有長期隨訪研究表明，耳鳴患者經TRT治療后5年以上效果不變[25]，習服療法治療耳鳴療效肯定且遠期治療效果較好。

本研究為系統(tǒng)性比較習服療法和掩蔽療法對慢性耳鳴的療效，共納入THI評分、耳鳴煩躁度變化、耳鳴各指標和總有效率四個結局指標進行評估。所有納入研究在開始前均對基線資料進行比對，兩組間均無明顯差異，所以結局指標變化可以反映兩組療效差異。從文中結果看，習服療法組THI評分在各個時間段均比掩蔽療法組下降更明顯(P<0.05)；習服療法組耳鳴煩躁度較掩蔽療法組明顯減輕(P<0.05)；習服療法組在耳鳴各指標(耳鳴時間、耳鳴環(huán)境、睡眠質量、情緒影響、生活質量、耳鳴自我評分)等方面療效均優(yōu)于掩蔽療法組；各治療時間段比較，習服療法組的總有效率均高于掩蔽療法組且差異有統(tǒng)計學意義，因此，本研究認為習服療法對降低耳鳴不良反應、改善耳鳴相關癥狀和提高總有效率均優(yōu)于掩蔽療法組，原因可能是慢性主觀性耳鳴患者通常伴有焦慮、抑郁或失眠等心理問題，單純的物理治療很難達到理想的效果。耳鳴的治療原則是讓患者適應耳鳴而非消除耳鳴[26]，習服療法恰恰滿足了這一點，它是一種基于耳鳴神經生理模型的治療方法，認為耳鳴發(fā)生時聽覺系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)和自主神經系統(tǒng)有聯系。TRT的目的是對聽覺系統(tǒng)到邊緣和自主神經系統(tǒng)的信號傳輸通路進行干預，消除耳鳴誘導的恐懼反應，而不是試圖直接消除耳鳴聲或恐聲引起的反應，因此，TRT對任何類型的耳鳴均有較好的治療效果[25]。而掩蔽療法僅對掩蔽曲線為重疊型和匯聚型的耳鳴患者有效，對其他類型耳鳴患者效果不佳，并且患者脫離掩蔽后耳鳴易復發(fā)[23]，所以對于掩蔽療法治療效果不佳的耳鳴患者可以使用習服療法治療。TRT通過心理干預聯合聲治療的方式，使患者正確認識耳鳴，令其注意力不再聚焦于耳鳴本身，并利用聲治療的方式使其適應耳鳴，最終達到與耳鳴和平共處[24,27]。這種方式可以從根本上消除或減輕耳鳴對患者的困擾，遠期療效較好，患者對臨床治療的滿意度較高。

圖4 習服療法與掩蔽療法總有效率比較的Meta分析森林圖

圖5 習服療法與掩蔽療法THI評分比較的漏斗圖

圖6 習服療法與掩蔽療法總有效率比較的漏斗圖

本研究還發(fā)現以下幾個問題：①楊海弟等[3]研究表明對于掩蔽陰性的耳鳴患者，習服療法的療效較好，所以習服療法比掩蔽療法應用范圍更廣；②Henry等[4]將123例耳鳴患者隨機分為兩組，分別給予TM和TRT治療，并進行為期18個月的隨訪，分別在0、3、6、12、18個月時使用THI評估療效，結果發(fā)現在第3、6個月時TM組和TRT組患者的THI評分均較治療前降低，但兩者無明顯差異；第12、18個月時，TRT組患者的療效明顯優(yōu)于TM組；說明TM短期效果較好而長期效果不佳，TRT的療效更穩(wěn)定，這也與國智超等[7]研究相符；③耳鳴各指標對慢性主觀性耳鳴療效的Meta分析中所納入兩篇文獻的異質性較大，原因既可能是治療時間不同，也可能是測量耳鳴相關指標的量表具有一定的主觀性，對結果的真實性有影響，從而造成兩研究間的異質性。這提示以后的研究中，這類量表調查應該在專業(yè)的精神心理學醫(yī)師指導下完成，以保證結果的客觀真實。

綜上所述，本研究結果表明，與掩蔽療法相比，習服療法能更好地改善慢性耳鳴患者的耳鳴相關癥狀，降低耳鳴帶來的各種不良反應，提高治療效果。習服療法的長期療效優(yōu)于掩蔽療法，并且對掩蔽實驗陰性的患者有較好的療效。本研究的不足之處在于納入完全滿足Jadad質量評價表的文獻較少，未納入同時應用“習服治療+掩蔽治療”綜合措施治療耳鳴的文獻進行對比。希望今后有高質量、多中心、大樣本的國內外臨床研究對本研究結果進行檢驗和深入探討，并引入更多耳鳴治療方式進行對比研究，以便為臨床治療慢性耳鳴提供更可靠的循證醫(yī)學依據。