藥物原料產(chǎn)業(yè)化策略探討

周玉寶 徐仲軍

摘要：藥物合成工藝是將藥物產(chǎn)品化的一種技術(shù)過(guò)程，是藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸。對(duì)藥物合成工藝不斷進(jìn)行優(yōu)化、改進(jìn)，是化學(xué)藥物合成工藝研究最重要的內(nèi)容，不但可以為新藥尋找更好的技術(shù)路線和工藝條件，而且對(duì)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境效益，都有著至關(guān)重要的影響。本文探討了藥物原料產(chǎn)業(yè)化的策略，闡述了工藝優(yōu)化中的細(xì)節(jié)問(wèn)題，以促進(jìn)藥物生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化。

關(guān)鍵詞：藥物原料;產(chǎn)業(yè)化;合成工藝;優(yōu)化

藥物合成工藝是將藥物產(chǎn)品化的一種技術(shù)過(guò)程，是藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸。對(duì)藥物合成工藝不斷進(jìn)行優(yōu)化、改進(jìn)，是化學(xué)藥物合成工藝研究最重要的內(nèi)容，不但可以為新藥品尋找更好的技術(shù)路線和工藝條件，而且對(duì)藥物生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境效益，都有至關(guān)重要的影響，進(jìn)而促進(jìn)藥物生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化。

1藥物原料產(chǎn)業(yè)化的策略

1.1清晰的思路，科學(xué)的方法。想要做好工藝，不僅要有清晰的邏輯思路，還要有科學(xué)的方法。第一，要先分析該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，只有知道了機(jī)理，才能知道如何去改進(jìn)操作，以期減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。要查閱文獻(xiàn)，參考藥化合成路線，初步找到適合工藝的路線?；韭肪€確定后，就是對(duì)每一個(gè)中間體合成方法的優(yōu)化。一個(gè)反應(yīng)，要想從最初的反應(yīng)完畢低純度，后處理要做到不需過(guò)柱、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、純度高、雜質(zhì)少且小，這是一個(gè)很不簡(jiǎn)單的過(guò)程。初期，在反應(yīng)雜質(zhì)比較多的時(shí)候，最好是有LCMS等的分析。對(duì)于主要雜質(zhì)，需要的話可以分離出來(lái)鑒定一下。第二，根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，來(lái)確定如何投料?；敬_定后，就可以開始篩選溫度、反應(yīng)投料比例、溶劑、催化劑/堿等?；具@些都篩選好了，反應(yīng)會(huì)得到很大的改善。每一個(gè)反應(yīng)都是有靈魂的，它到底需要何等的配比，需要慢慢琢磨。第三，就是后處理了。反應(yīng)如何淬滅，用何種溶劑萃取，何種溶劑洗滌，用多少量的溶劑來(lái)保證水相損失在可控制范圍。要想不過(guò)柱子，得到比較純的產(chǎn)品，對(duì)于是固體的產(chǎn)物，結(jié)晶是首選。結(jié)晶是一門藝術(shù)，是工藝的靈魂。一般情況，結(jié)晶出來(lái)的產(chǎn)品都是很純的，好的話純度一般99%以上，晶型也好。需要篩選結(jié)晶溶劑和結(jié)晶溶劑比例，以及溫度。一般的操作都是選一個(gè)中等溶解度的溶劑，作為良性溶劑，一般加1個(gè)體積溶解，然后滴加不良溶劑，2～5體積，使之析晶，過(guò)程中可以加入晶種，降低溫度來(lái)幫助析晶。第四，得到純度高的產(chǎn)品后，就是考慮收率的問(wèn)題了，這需要細(xì)致的去考慮各個(gè)操作，比如溶劑用量，水相殘留，結(jié)晶后結(jié)晶母液殘留等等。只有及時(shí)可靠的分析數(shù)據(jù)支撐，才能清晰的了解、改進(jìn)操作。

1.2優(yōu)化合成工藝，做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。藥物研發(fā)進(jìn)入臨床一期，需要大量的產(chǎn)品來(lái)滿足臨床研究，就需要對(duì)工藝進(jìn)行詳細(xì)的研發(fā)及優(yōu)化，以期能夠在工廠大量生產(chǎn)（1～100kg級(jí)別）。進(jìn)入臨床二期三期，就需要對(duì)工藝進(jìn)行深一步細(xì)致研發(fā)，要求工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定、規(guī)范化，以達(dá)到最后的商業(yè)化生產(chǎn)。工藝從研發(fā)優(yōu)化到生產(chǎn)的基本流程，所采購(gòu)的主原料是否正確，LCMS和1HNMR進(jìn)一步鑒定確認(rèn)。按照產(chǎn)物分析方法，測(cè)定其純度、重量含量，以及雜質(zhì)大小和位置。輔料以及用到的溶劑按照產(chǎn)物分析方法進(jìn)行定位。若反應(yīng)產(chǎn)生比較大的雜質(zhì)，則需要從結(jié)構(gòu)上分析反應(yīng)機(jī)理，一定要知道反應(yīng)機(jī)理，并大概寫出可能的副產(chǎn)物，并改進(jìn)。通過(guò)過(guò)柱等手段首先拿到較純的產(chǎn)品，送分析做定位和標(biāo)準(zhǔn)品。進(jìn)一步優(yōu)化工藝，并作穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，采集相應(yīng)數(shù)據(jù)。延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間的穩(wěn)定性，如果有滴加操作，要有延長(zhǎng)滴加時(shí)間的穩(wěn)定性.如有萃取，要有分層穩(wěn)定性、后續(xù)有濃縮.要有濃縮穩(wěn)定性、如有打漿，要有打漿穩(wěn)定性等。

1.3做好反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化。一方面考慮該反應(yīng)要達(dá)到適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)值，另一方面要考慮在規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)，減少反應(yīng)設(shè)備占用時(shí)間，兩者之間要達(dá)到一種平衡。加入催化劑能縮短反應(yīng)時(shí)間。在實(shí)驗(yàn)室中，要考察反應(yīng)條件，來(lái)預(yù)測(cè)在規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)，可能出現(xiàn)的問(wèn)題，如產(chǎn)品分解等，以及其他可能需要優(yōu)化的條件，反應(yīng)濃度、催化反應(yīng)的配體、反應(yīng)的pH值等。

1.4工藝優(yōu)化改進(jìn)案例分析。以異戊巴比妥、苯巴比妥為例，巴比妥類藥物通常為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。在空氣中穩(wěn)定。一般微溶或極微溶于水，易溶于乙醇、乙醚，在氯仿中溶解。在原來(lái)路線基礎(chǔ)上，對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)：將乙醇鈉加入反應(yīng)混合物中，避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高反應(yīng)收率，從而降低成本;采用經(jīng)濟(jì)原料碳酰二胺過(guò)量和滴加乙醇鈉時(shí)回收乙醇，促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行。

2工藝優(yōu)化中的細(xì)節(jié)問(wèn)題

工藝優(yōu)化中要注意細(xì)節(jié)，追求路線的簡(jiǎn)捷，不能以犧牲藥物的質(zhì)量為代價(jià)，必須在確保藥物的純度等關(guān)鍵指標(biāo)的前提下，去考慮合成路線的長(zhǎng)短、工藝過(guò)程的難易等因素。

研發(fā)要注意工藝的PMI，一般好的工藝要求PMI低于50，20-30為佳。反應(yīng)體積最好小于10V，若大于10V，則最好再繼續(xù)優(yōu)化一下，特殊的反應(yīng)除外。對(duì)于反應(yīng)中控點(diǎn)控制，一般要求原料要小于1%。每一步的雜質(zhì)越小越好，越少越好。對(duì)于主要雜質(zhì)，一般都要求做雜質(zhì)鑒定。對(duì)于API，HPLC中大于0.02%的雜質(zhì)都要求做雜質(zhì)分析，鑒定結(jié)構(gòu)。特別是最終產(chǎn)品。

在生產(chǎn)選擇反應(yīng)釜的時(shí)候，一定要提前核算自己反應(yīng)和后處理體積數(shù)，以便選擇合適的反應(yīng)釜，避免生產(chǎn)中途碰到棘手的突發(fā)情況。例如，一次生產(chǎn)中，我們生產(chǎn)反應(yīng)體積7V，后處理體積40V，投料20kg。由于工廠反應(yīng)釜安排比較緊張，結(jié)果最后給安排了一個(gè)3000L的反應(yīng)釜。大家對(duì)這個(gè)小細(xì)節(jié)沒(méi)注意，直到生產(chǎn)投料完畢，加完溶劑才發(fā)現(xiàn)，3000L的反應(yīng)釜最小攪拌體積都在200L，我們生產(chǎn)的體積太小，攪拌槳根本攪拌不到。好不容易通過(guò)反應(yīng)釜底閥通氮?dú)夤呐荩堰@個(gè)問(wèn)題解決了，又發(fā)現(xiàn)溫度計(jì)探頭探不到。好在是低溫，工藝做的比較好，工藝比較穩(wěn)定，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和上面溫度計(jì)測(cè)控的數(shù)據(jù)，硬是反應(yīng)完畢了，也沒(méi)有變質(zhì)?？梢?jiàn)，做工藝要注意各種細(xì)節(jié)，前期研發(fā)的一個(gè)小細(xì)節(jié)，可能在生產(chǎn)中就問(wèn)題百出，也說(shuō)明把工藝做穩(wěn)定的重要性。

對(duì)于使用不銹鋼反應(yīng)釜的反應(yīng)，要做不銹鋼腐蝕測(cè)試。在小試反應(yīng)中加入不銹鋼片，驗(yàn)證反應(yīng)有沒(méi)有問(wèn)題，查看不銹鋼片有沒(méi)有被腐蝕。對(duì)于打漿的產(chǎn)品，需要選擇過(guò)濾方式，是壓濾還是甩濾。對(duì)于甩濾，不要使用正庚烷等低沸點(diǎn)易爆的溶劑。

綜上所述，在設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí)，路線要盡量簡(jiǎn)捷，以最少的反應(yīng)步驟，完成藥物分子的構(gòu)建，盡量使用高選擇性反應(yīng)，減少副產(chǎn)物的生成，促進(jìn)藥物生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化。

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