調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者治療反應(yīng)的影響

蔣引娣，李月，劉接班，焦雯靜，張亞莉

咸陽(yáng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西 咸陽(yáng) 712000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一組克隆性漿細(xì)胞在骨髓中累積形成的一種腫瘤性疾病，大部分患者出現(xiàn)造血功能衰竭和溶骨性破壞[1-2]。近年來(lái)隨著蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺、來(lái)那度胺在臨床上的廣泛應(yīng)用顯著提高了患者的治療效果，中位生存期由3年提高到7年左右，但目前MM仍然是一種不可治愈的疾病，大部分患者終因疾病進(jìn)展而死亡[3-5]。除了骨髓瘤細(xì)胞中的分子學(xué)和遺傳學(xué)異常，免疫抑制細(xì)胞和免疫抑制分子為骨髓瘤細(xì)胞提供的保護(hù)性微環(huán)境降低了骨髓瘤細(xì)胞對(duì)治療的敏感性可能也是降低治療效果的重要原因[6-7]。Treg細(xì)胞是表達(dá)CD4+、CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的一種T細(xì)胞，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[8]。目前越來(lái)越多的研究表面Treg抑制宿主T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)是MM疾病進(jìn)展的重要原因[9-10]。然而，Treg對(duì)MM患者治療反應(yīng)的影響尚不明確。因此，本研究對(duì)我院接受硼替佐米為基礎(chǔ)治療的MM骨髓中Treg的表達(dá)及其對(duì)治療反應(yīng)的影響進(jìn)行了分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年3月至2019年6月在咸陽(yáng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科接受以硼替佐米為基礎(chǔ)聯(lián)合化療(硼替佐米+地塞米松或硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺)的65例初治MM患者骨髓中Treg細(xì)胞的表達(dá)特點(diǎn)及其對(duì)治療的反應(yīng)。所有患者的診斷符合國(guó)際骨髓瘤工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。其中男性36例，女性29例；年齡42～75歲，平均(62.2±7.2)歲；IgA型32例，非IgA重鏈型24例，輕鏈型9例。排除合并糖尿病、慢性肺病、乙型肝炎和感染患者。以65例MM患者Treg細(xì)胞的中位數(shù)作為臨界值，分為高Treg組(Treg≥3.22%)35例和低Treg組(Treg＜3.22%)30例。

1.2 方法 患者入院后均實(shí)施硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(硼替佐米+地塞米松或硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺)，每21 d為一個(gè)療程，治療6～8個(gè)療程、達(dá)到非常好的治療反應(yīng)以上的患者每3個(gè)月應(yīng)用硼替佐米為基礎(chǔ)的化療維持治療1次。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的性別、年齡、MM類型、平均療程數(shù)、平均血鈣濃度、平均血紅蛋白濃度以及非常好的部分緩解(VGPR)率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按國(guó)際骨髓瘤工作組的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組患者的治療反應(yīng)比較 65例患者接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后，35例患者獲得了VGPR及以上的治療反應(yīng)，其中低Treg組獲得VGPR及以上的比例為65.71%，明顯高于高Treg組的40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.297，P＜0.05)。此外，低Treg組患者所需的平均療程數(shù)、平均血鈣濃度明顯低于高Treg組，而平均血紅蛋白濃度明顯高于高Treg組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 兩組患者的治療反應(yīng)比較()

表2 兩組患者的治療反應(yīng)比較()

images/BZ_101_207_2691_2273_2752.png低Treg組高Treg組t值P值35 30 2.55±0.38 4.37±0.55 15.697＜0.05 101.56±15.36 78.28±11.21 6.876＜0.05 1.02±0.25 2.48±0.53 10.357＜0.05

3 討論

骨髓瘤細(xì)胞中的分子學(xué)和遺傳學(xué)異常形成的腫瘤抗原本可以被宿主的免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并清除，但是MM一旦形成鮮有自發(fā)緩解發(fā)生，其中免疫抑制細(xì)胞和免疫抑制分子提供的免疫抑制性微環(huán)境降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，可能是疾病進(jìn)展的重要原因[6，13]。Treg是構(gòu)成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的重要成分，通過(guò)直接接觸或分泌的細(xì)胞因子抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和活化，在多種實(shí)體腫瘤如胃癌、胰腺癌及血液腫瘤中表達(dá)增加是患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]。

本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是盡管高Treg組和低Treg組MM患者在年齡、疾病類型等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高Treg組MM患者中達(dá)到VGPR及以上比例的患者顯著低于低Treg組，并且所需的治療周期明顯增加。表明診斷時(shí)Treg細(xì)胞增高的患者預(yù)后可能較差，這可能和硼替佐米的作用機(jī)制有關(guān)，因?yàn)榕鹛孀裘着c骨髓瘤細(xì)胞的蛋白酶體可逆性結(jié)合誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡發(fā)揮抗骨髓瘤效應(yīng)[16]。然而，持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)需要回復(fù)宿主的免疫功能才可能有效地清除殘留的骨髓瘤細(xì)胞[17]。本研究與DOSANI等[18]研究結(jié)果均表明接受以硼替佐米為基礎(chǔ)方案治療的MM患者可能不能有效克服免疫抑制性微環(huán)境對(duì)疾病預(yù)后的不良影響。因此，本研究為硼替佐米與具有免疫調(diào)節(jié)作用的治療方案聯(lián)合如來(lái)那度胺可能進(jìn)一步提高患者的治療效果提供了理論依據(jù)。

其次，本研究還發(fā)現(xiàn)，高Treg組MM患者的血紅蛋白濃度明顯低于低Treg組患者，平均血鈣濃度高于低Treg組。這與STOCKER等[19]研究結(jié)果類似。這可能是由于Treg細(xì)胞形成的免疫抑制性微環(huán)境導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，發(fā)生免疫逃逸的骨髓瘤細(xì)胞通過(guò)釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子IL-10等促進(jìn)破骨細(xì)胞活化導(dǎo)致骨組織被重吸收導(dǎo)致溶骨性破壞、高鈣血癥的形成。

綜上所述，Treg細(xì)胞增高的患者接受以硼替佐米為基礎(chǔ)方案治療，即使經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的治療周期獲得VGPR及以上的比例也較低，因此，對(duì)于起病時(shí)Treg細(xì)胞較高的患者應(yīng)聯(lián)合具有免疫調(diào)節(jié)機(jī)制方案可能會(huì)進(jìn)一步提高患者的治療效果。