原發(fā)性干燥綜合征合并間質性肺病血清標志物的最新進展

楊玉婷 楊愛蘭 倪吉祥 徐彪

【摘 要】 原發(fā)性干燥綜合征以淋巴細胞增殖、外分泌腺體受累為主，可出現多個臟器損傷。肺臟受累是原發(fā)性干燥綜合征最常見的腺外并發(fā)癥之一，且以間質性肺病最為多見?？偨Y原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)間質性肺病患者血清標志物涎液化糖鏈抗原、轉化生長因子-β1、血管生成素樣蛋白-2、25羥維生素D3、白細胞介素-17、表面活性物質蛋白、基質金屬蛋白酶等的變化情況，明確它們在原發(fā)性干燥綜合征相關間質性肺病早期診斷及疾病進展中的作用，有望降低臨床漏診、誤診率，進而改善預后，提高患者生活質量。

【關鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;間質性肺病;血清標志物;綜述

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，可導致外分泌腺體功能減退和全身多系統(tǒng)表現，包括原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）和繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sj?gren's syndrome，sSS）。其中pSS具有口干、眼干等典型特征，也可合并其他內臟器官損害，但未合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等其他結締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）。間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）為pSS患者肺部受累的主要表現形式，是引起pSS死亡的重要原因之一[1]。由于篩查方法和患者的選擇不同，導致各文獻報告的ILD的發(fā)生率差異很大[2];但與非ILD患者相比，ILD患者的生活質量存在明顯下降[3]。原發(fā)性干燥綜合征相關間質性肺?。╬SS-ILD）多表現為非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），而淋巴細胞性間質性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）及其他類型相對少見[4]。越早對pSS-ILD進行干預，其治療效果越好;但因臨床大部分pSS患者不以肺部病變或呼吸癥狀為首發(fā)，即使已經合并ILD，在疾病早期也難以察覺，易被臨床忽略。一項研究表明，合并ILD的患者與未合并ILD的患者相比，10年后死亡的風險增加了4倍[2]。肺活檢作為診斷ILD的重要手段，因其有創(chuàng)，難以被患者接受，臨床應用受限。此外，由于缺乏對診斷和治療的共識，以及疾病本身存在異質性，且目前尚無兼具敏感性和特異性的用于pSS-ILD早期臨床診斷的檢測指標，pSS-ILD的管理面臨挑戰(zhàn)。因此，探索其相關的血清標志物對于當前pSS-ILD的臨床診斷和治療具有非常重要的意義。

1 pSS-ILD相關的血清標志物

1.1 涎液化糖鏈抗原（KL-6） KL-6是一種由Ⅱ型肺泡細胞、呼吸性細支氣管上皮細胞及支氣管腺漿液細胞分泌的黏蛋白樣糖蛋白，最早于1988年由日本學者KOHNO等[5]在研究肺腺癌時發(fā)現并命名。血清KL-6水平的上升可提示肺泡Ⅱ型細胞損傷[6]，可見于多種肺部疾病患者。近年來，越來越多的研究表明，KL-6與ILD有很強的相關性，尤其在SS、類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等CTD-ILD中表達明顯升高。血清KL-6水平的上升在CTD-ILD的診斷中具有較高的特異性，是評估疾病活動度和嚴重程度的有效血清標志物[7]。KAMIYA等[8]研究發(fā)現，血清KL-6水平上升 > 800 UmL患者的死亡率高于血清KL-6水平低于此數值的患者（P = 0.02），提示高水平的KL-6與不良預后顯著相關。另有研究表明，pSS-ILD組血清KL-6水平明顯高于未合并ILD的pSS組，且pSS-ILD組治療1年后，血清KL-6水平較治療前下降[9]。目前，臨床上評估pSS-ILD的治療效果主要依靠胸部高分辨率CT（HRCT）、肺功能等檢查，但考慮到部分重癥患者無法配合完成，或因自身原因拒絕多次行肺部HRCT檢查。而血清KL-6水平可輔助診斷pSS-ILD，并且可評估病情的活動性及監(jiān)測治療效果，因此，通過血清KL-6水平的檢測來評價治療效果是方便、無創(chuàng)、可行的。

1.2 轉化生長因子-β1（TGF-β1） TGF-β1是一種作用于免疫系統(tǒng)各環(huán)節(jié)的負性免疫調節(jié)因子，為公認的重要致肺纖維化因子[10]。TGF-β1能刺激成纖維細胞大量合成膠原蛋白，特別是Ⅳ型膠原蛋白能減少肺間質細胞外基質（ECM）的降解，導致ECM調節(jié)失控，因此，抑制TGF-β1的生物活性可在一定程度上阻止肺纖維化的進展[11]。體外研究表明，TGF-β1水平下調，促使T、B淋巴細胞活化，導致致敏T細胞及多種自身抗體的產生，進而參與自身免疫性疾病的發(fā)生[12]。若敲除小鼠TGF-β1基因，并能在外周血中檢測到抗ds-DNA抗體、抗ss-DNA抗體和其他抗核抗體等，且小鼠表現出類似于人SS的癥狀[13]。另外，TGF-β/Smad信號通路不僅能存在于pSS等風濕病中，也能誘導成纖維細胞增殖、分化為肌成纖維細胞，加速肺纖維化的發(fā)展。故TGF-β1在肺纖維化的發(fā)展及自身免疫疾病的發(fā)病中均起著重要作用。因此，監(jiān)測血清TGF-β1水平的變化可能對pSS-ILD的診斷具有重要意義，但TGF-β1與pSS-ILD病情嚴重程度的相關性還有待于更進一步研究。

1.3 血管生成素樣蛋白-2（Angptl2） Angptl2屬于血管生成素樣蛋白家族，具有血管生成和組織修復功能，但近期研究表明，過表達的Angptl2信號轉導可介導慢性炎癥和病理性不可逆組織重建[14]。近期首次有研究表明，pSS患者，尤其是pSS-ILD患者血清Angptl2水平顯著升高，且血清Angptl2水平與預計值百分比（FVC%）、一氧化碳彌散量（DLCO）呈顯著負相關，提示血清Angptl2可能在pSS-ILD的發(fā)病機制中起著特殊的作用[15]。但Angptl2在pSS-ILD患者中的具體作用機制尚不清楚，可能通過激活核轉錄因子-κB炎癥信號通路，增加白細胞介素（IL）-1β和IL-6的表達，參與肺間質纖維化。因此，血清Angptl2不僅可能在pSS-ILD的發(fā)病機制中發(fā)揮獨特的作用，也可能是pSS患者繼發(fā)ILD的一種潛在生物標志物;為了驗證上述推測，必須進行更全面、更詳細的研究。

1.4 25羥維生素D3（25-OH-D3） 維生素D3是生物活性較高的維生素D之一，可在肝臟中羥基化為25-OH-D3，再在腎臟中轉變成1，25-OH-D3，前者是其在體內的主要儲存形式，后者是其重要的活性形式。25-OH-D3的功能除調節(jié)鈣磷平衡和骨代謝外，近年來研究發(fā)現，多種自身免疫性疾病患者血清25-OH-D3呈現低水平[16]，提示25-OH-D3與自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展相關。pSS患者長期應用糖皮質激素及出現腎臟損害時易發(fā)生25-OH-D3低水平。任云麗[17]研究發(fā)現，pSS-ILD患者血清25-OH-D3水平更低，且25-OH-D3水平與FVC%、DLCO呈正相關，提示患者血清中25-OH-D3水平降低與肺通氣及彌散功能減退有關。此外，25-OH-D3能抑制TGF-β聚集[18]，而上文已提及TGF-β/Smad信號通路可存在于pSS疾病中，且TGF-β可導致肺間質病變形成。因此，25-OH-D3水平與pSS-LID患者的病情活動及肺功能明顯相關，在疾病病情評估中具有一定價值。

1.5 IL-17 輔助性T細胞17（Th17）是一種完全區(qū)別于CD4+ T細胞的T細胞亞群，在機體防御及自身免疫性疾病中至關重要，IL-17是其主要效應因子。有研究認為，外周血液中T細胞分化不均衡是pSS發(fā)病的重要原因之一[19]，在pSS等多種自身免疫性疾病中均可發(fā)現IL-17具有促炎作用[20]。SUMIDA等[21]發(fā)現，在pSS小鼠模型中，其唾液腺及血清內能夠檢測到Th17及IL-17，提示Th17在疾病早期就被活化誘導產生IL-17。GENG等[22]發(fā)現，在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，與對照組相比，Th17比例明顯增加。此外，有研究發(fā)現，CTD-ILD患者外周血的Th17比例及IL-17含量明顯升高[23]，說明Th17在病理類型為NSIP的CTD-ILD發(fā)病中的作用，而NSIP為pSS-ILD最常見的類型，由此推測，IL-17可以用于pSS-ILD的輔助診斷。

1.6 表面活性物質蛋白（SP） 肺SP是一種分布于肺泡液體分子層表層的復雜脂蛋白，主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞產生和分泌。SP是其主要成分之一，包括SP-A、SP-B、SP-C及SP-D[24]。但SP-B和SP-C為疏水性蛋白，在血清中不易被檢測到。SP-A和SP-D作為親水性蛋白，在維持肺泡腔結構和功能，調節(jié)局部炎癥、免疫防御等方面扮演著重要角色[25]。SP-A和SP-D作為ILD活動的生物標志物越來越受到重視，一項納入104例CTD-ILD患者的研究顯示，CTD-ILD組的SP-A、SP-D濃度顯著高于CTD組及健康對照組，且SP-A與DLCO有關[26]，血清SP-A、SP-D水平檢測在CTD-ILD的診斷、肺部病變范圍及活動度的評估等方面有重要意義，比傳統(tǒng)的HRCT、肺功能等檢查更加簡單易普及。因此，血清SP-A、SP-D水平可能是臨床上診斷及評估CTD-ILD的潛在指標，但由于上述研究僅包含4例pSS-ILD患者，故SP-A、SP-D兩者是否為pSS-ILD的潛在血清學指標還有待考究。

1.7 基質金屬蛋白酶（MMPs） MMPs是一類能降解ECM、細胞因子以及細胞黏附分子的結構蛋白[27]。MMPs在生理情況下低表達，在受到炎癥因子、氧化應激等刺激以及病理條件下，其表達水平明顯升高。MMP-7是MMPs的一種，可在肺臟、涎腺等多種組織中表達，主要由成纖維細胞、黏膜上皮細胞和巨噬細胞等分泌。MMP-7可通過誘導IL-17水平的上調參與慢性炎癥的發(fā)生[28]。既往實驗研究證實，用博來霉素誘導缺乏MMP-7基因的小鼠，能夠避免肺纖維化的發(fā)生[29]。孫婷婷等[30]研究首次證實，pSS組、pSS-ILD組（僅有肺損害）患者血清中MMP-7水平較健康對照組明顯上調，且這種變化在pSS-ILD組中更為顯著，表明MMP-7水平與pSS患者繼發(fā)ILD密切相關;此外，上述研究還發(fā)現，pSS-ILD組患者血清MMP-7水平與用力肺活量（FVC）、DLCO等反映限制性通氣功能障礙的關鍵指標呈負相關，由此推測，可以通過監(jiān)測血清MMP-7水平評估pSS患者肺間質改變的嚴重程度。

1.8 其他血清學標記物 免疫球蛋白G（IgG）、腫瘤壞死因子（TNF）及抗Ro/SSA抗體等血清指標對pSS-ILD的早期診斷是否具有輔助作用，尚存爭議。ZHANG等[31]研究發(fā)現，pSS-ILD組血清IgG水平明顯高于pSS組，提示血清IgG水平的升高可能是pSS-ILD的潛在預測指標。ZHAO等[3]研究結果與之相符。但ROCA等[32-33]研究表明，各組IgG水平并無差異，說明上述指標與pSS-ILD的病情進展無關。對纖維化動物模型及肺間質纖維化患者進行研究，均可發(fā)現持續(xù)性、高表達的TNF-α貫穿整個病程[34-35]。另有研究表明，TNF-α過表達與pSS的發(fā)生、發(fā)展和疾病活動性密切相關[36]。黃菁梅等[37]研究發(fā)現，pSS-ILD組TNF-α水平明顯高于單純pSS組，表明pSS-ILD組患者體內炎癥反應更重，大量炎癥因子長期浸潤肺部，促進成纖維細胞增生以及ECM的合成，進而導致肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展。SUN等[38]研究結果與上述一致，但MOUTSOPOULOS等[39]持相反觀點。陳美良等[40]研究發(fā)現，雖然單純pSS組的TNF-α水平顯著高于健康對照組（P < 0.05），但是各疾病活動組的TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），表明TNF-α在pSS的發(fā)展中有一定作用，但非關鍵作用，此結論與MOUTSOPOULOS等[39]一致。部分學者認為，抗Ro/SSA抗體與pSS疾病活動度有一定的相關性，且抗Ro/SSA抗體陽性率高的患者更容易繼發(fā)嚴重的ILD[25，41]。但也有學者認為，抗Ro/SSA抗體在pSS是否合并ILD，或處于穩(wěn)定和進展期的患者之間并無差異[31-32]。

2 小 結

綜上所述，pSS患者易繼發(fā)ILD，而ILD是pSS患者死亡的原因之一;但因pSS-ILD起病隱匿，早期癥狀及體征不明顯，僅少數以呼吸道癥狀為首發(fā)，臨床上極易漏診、誤診。因肺組織活檢有創(chuàng)，其臨床應用受到限制，相關血清標志物的研究可以為pSS-ILD的早診斷提供幫助。血清KL-6、TGF-β1、Angptl2、IL-17、SP-A、SP-D、MMP-7等血清標志物水平的升高與pSS繼發(fā)ILD有一定的相關性，可以用于輔助診斷pSS-ILD，進而改善pSS-ILD患者的生活質量及預后。但上述血清標志物在疾病發(fā)生、發(fā)展中的特異性、敏感性還有待于多中心、大樣本的臨床試驗進行深入研究。IgG、TNF及抗Ro/SSA抗體等血清指標在pSS-ILD中的作用仍有爭議，有待進一步研究。

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收稿日期：2021-08-10;修回日期：2021-09-18