新型降脂藥物的研究進(jìn)展

俞婷婷 李靜

摘 要 目前對于他汀類藥物不耐受、無反應(yīng)或治療不達(dá)標(biāo)患者以及家族性高脂血癥患者的調(diào)脂治療較為棘手，亟須研發(fā)更安全、有效、經(jīng)濟(jì)、方便使用的新型降脂藥物。根據(jù)目前研究，未來的新型降脂藥物主要是基于反義療法，使用特定的寡核苷酸序列阻斷所選蛋白的翻譯或RNA沉默技術(shù)。相關(guān)藥物目前正處于臨床研究的不同階段，包括抑制膽固醇合成的三磷酸腺苷檸檬酸裂解抑制劑Nexletol、復(fù)方降膽固醇藥物Nexlizet和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑Anacetrapib；影響極低密度脂蛋白生成的反義寡核苷酸抑制劑Kynamro和微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑JUXTAPID以及影響其代謝的血管生成素樣蛋白3單抗Evinacmab、載脂蛋白C-Ⅲ合成抑制劑反義寡核苷酸藥物Waylivra和AKCEA-APOCIII-LRx及小干擾RNA ARO-APOC3；還有影響脂蛋白（a）生成的AKCEA-Apo（a）-LRX。其中一些已在國外上市應(yīng)用。這些新型降脂藥物將有望提高血脂水平的達(dá)標(biāo)率。本文討論了新型降脂藥物的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 脂質(zhì)異常；低密度脂蛋白膽固醇；血脂調(diào)節(jié)藥

中圖分類號：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）24-0003-05

Research progress of new lipid lowering drugs

YU Tingting1， LI Jing2（1. Department of Pharmacy， the 903rd Hospital of Joint Logistics Support Force， PLA， Hangzhou 310004， China； 2. Department of

Pharmacy of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT At present， it is difficult to treat patients with statin intolerance， no response or not achieving treatment goal， as well as with familial hyperlipidemia， and it is urgent to develop new lipid-lowering drugs that are more safe， effective， economical and convenient to use. According to the current research， the new lipid-lowering drugs in the future are mainly based on antisense therapy， which use specific oligonucleotide sequences to block the translation of selected proteins or RNA silencing technology. Currently， the related drugs are in different stages of clinical research， including the drugs which inhibit cholesterol synthesis such as Nexletol， a citrate cleavage inhibitor of adenosine triphosphate， Nexlizet， a compound cholesterol lowering drug and Anacetrapib， a cholesterol ester transfer protein inhibitor； the drugs which affect the production of very low density lipoprotein（VLDL） such as Kynamro， an antisense oligonucleotide inhibitor， and Juxtapid， a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor； the drugs which affect the metabolism such as Evinacmab， an angiopoietin like protein 3 monoclonal antibody， and Waylvra， and AKCEA-APOCIII-LRx， the apolipoprotein C-Ⅲ synthesis inhibitors and small interfering RNA ARO-APOC3； the drugs which affect the production of lipoprotein （a） such as AKCEA-Apo （a）-LRX. Some of them have been put on the market abroad. These new lipid-lowering drugs are expected to improve the rate of reaching target lipid goal. This paper discusses the research progress of new lipid-lowering drugs.

KEY WORDS lipid abnormality； low density lipoprotein cholesterol； lipid regulating drug

根據(jù)2019年《中國心血管健康與疾病報(bào)告》推算我國心血管疾病現(xiàn)患病例3.3億人，中國心腦血管死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因第1位[1]。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（aarteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是全球致死、致殘的首要原因，血脂異常是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。血脂異常中最關(guān)鍵的是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的降低，LDL-C被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)?。在降脂治療方面，他汀類藥物的問世為ASCVD的防治帶來了劃時(shí)代的意義，而近年來前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑（PCSK9i）的面世在一定程度上解決了他汀類藥物服用不耐受、LDL-C未達(dá)標(biāo)等問題，但是對于一些使用PCSK9i后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)、低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）缺失、家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）尤其是純合子FH（HoFH）患者在降脂方面仍面臨困境，因此新型降脂藥物的研發(fā)依舊任重而道遠(yuǎn)。本文對目前除了他汀、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9i以外的一些新型藥物進(jìn)行綜述，以期為未來降脂藥物的研發(fā)和臨床用藥提供參考。

1.1 三磷酸腺苷檸檬酸裂解抑制劑：苯培多酸（Nexletol）

Nexletol（bempedoic acid，BA）是一種人工合成的二羧酸衍生物，是一種小分子前體藥物，被肝臟中的一種極長鏈乙酰輔酶A合成酶1（very long chain acyl-CoA synthetase 1，ACSVL1）激活后，通過抑制三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）降低LDL-C水平，ACLY是膽固醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，作用于3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶的上游，BA的作用機(jī)制與他汀類藥物相似。

Nexletol于2020年2月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市用于雜合子型FH（HeFH）和ASCVD患者，180 mg每日口服1次。Nexletol與辛伐他汀或普伐他汀同時(shí)使用會導(dǎo)致他汀濃度增加并可能增加他汀相關(guān)肌病的風(fēng)險(xiǎn)，因此Nexletol不得聯(lián)用>20 mg辛伐他汀和>40 mg普伐他汀。

CLEAR Harmony臨床試驗(yàn)[2]共納入2 230例ASCVD、HeFH或合并有ASCVD和HeFH的患者，在最大耐受劑量他汀治療基礎(chǔ)上，按照2∶1的比例分別進(jìn)行BA治療（每日1次口服180 mg）或安慰劑治療，結(jié)果顯示BA安全性良好，52周后43.5%接受中等強(qiáng)度他汀治療的BA組患者的關(guān)節(jié)炎和乏力的發(fā)生率甚至低于安慰劑組（P=0.04）；在療效方面，給予BA治療后12周，LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）及總膽固醇（total cholesterol，TC）分別下降18.1%、13.3%及11.1%，高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）和載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）分別下降11.9%和21.5%。

CLEAR Wisdom臨床試驗(yàn)[3]納入ASCVD或（和）HeFH患者779例，以2∶1的比例隨機(jī)分為兩組，在最大耐受劑量他汀及依折麥布（Nexlizet）的基礎(chǔ)上口服BA 180 mg，每日1次，在12周時(shí)與安慰劑組相比，BA組LDL-C、non-HDL-C、TC分別降低了17.4%、13.0%和11.2%，ApoB和hsCRP分別降低了13.0%和8.7%，不良反應(yīng)率也較低，常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎（BA組和安慰劑組分別為5.2%比5.1%）、尿路感染（5.0%比1.9%）和高尿酸血癥（4.2%比1.9%）。

1.2 膽固醇復(fù)方藥物苯二甲酸/Nexlizet

Nexlizet的活性藥物成分為BA和Nexlizet，通過抑制肝臟膽固醇合成和腸道吸收的互補(bǔ)機(jī)制降低LDL-C。2020年2月FDA已批準(zhǔn)Nexlizet作為飲食和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療HeFH以及需進(jìn)一步降低LDL-C水平的ASCVD成人患者。

1.3 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑

Anacetrapib是一種有效的、選擇性、可逆的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（rhCETP）和突變CETP（C13S）抑制劑，HPS3/TIMI55 REVEAL研究[4]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，共納入30 449例ASCVD患者，均接受阿托伐他汀治療，Anacetrapib組（15 225例）接受每日1次100 mg Anacetrapib治療，主要結(jié)局是首次主要的冠狀動(dòng)脈事件、冠狀動(dòng)脈死亡、心肌梗死或冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)的復(fù)合。在中位隨訪時(shí)間4.1年期間，Anacetrapib組的主要結(jié)局發(fā)生的患者明顯少于安慰劑組[1 640例（10.8%）比1 803例（11.8%）]；率比：0.91；95%置信區(qū)間，0.85～0.97；P=0.004），HDL-C水平升高了1.12 mmol/L，non-HDL-C的平均水平降低0.44 mmol/ L。在死亡、癌癥或其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)方面，兩組之間沒有顯著差異。與其他CETP抑制劑不同的是，Anacetrapib除了具有升高HDL-C的作用外，還能輕微降低LDL-C水平。因此，觀察到的Anacetrapib的保護(hù)作用被歸因于LDL-C水平的改變，而不是HDL-C。

2.1 影響VLDL的生成

2.1.1 ApoB-ASOs：米泊美生鈉注射液（Kynamro）

Kynamro是ApoB-100合成的寡核苷酸抑制劑，是一種以人類ApoB-100的mRNA編碼區(qū)（Gen Bank：NM_0003841，3249-3268）為靶點(diǎn)的反義寡核苷酸（ASO）小分子藥物，于2013年1月已獲FDA批準(zhǔn)用于治療HoFH患者降低LDL-C、ApoB、TC和non-HDL-C水平，皮下注射給藥，200 mg/次/周。

Mipomersen是Kynamro的活性成分，主要通過酶RNase H介導(dǎo)的mRNA降解或通過單獨(dú)結(jié)合破壞mRNA功能，下調(diào)基因表達(dá)，抑制LDL及其代謝前體VLDL的主要載脂蛋白ApoB-100蛋白的合成。其在7個(gè)國家進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究[5]共納入51例HoFH患者，Mipomersen組（皮下注射200 mg/周，34例）或安慰劑組（17例），療程26周。研究顯示Mipomersen組LDL-C濃度平均百分比變化（-24.7%，95% CI -31.6至-17.7）顯著大于安慰劑組（-3.3%，95% CI -12.1至5.5；P=0.0003），最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)（Mipomersen組為76%，安慰劑組為24%）。

2.1.2 微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑：洛美他派甲磺酸鹽（JUXTAPID）

微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）位于肝細(xì)胞和小腸細(xì)胞微粒體腔內(nèi)，是繼ApoB之后發(fā)現(xiàn)的參與三酰甘油（triglyceride，TG）轉(zhuǎn)運(yùn)及VLDL組裝的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白，是重要的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一。洛美他派（Lomitapide）可直接結(jié)合并抑制MTP，從而防止含ApoB脂蛋白在腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的組裝，抑制乳糜微粒和VLDL的合成，使血漿低密度脂蛋白降低。2012年12月FDA已批準(zhǔn)JUXTAPID與低脂飲食和其他降脂藥物一起用于治療HoFH，降低LDL-C、TC、ApoB和non-HDL-C。

一項(xiàng)國際觀察注冊暴露持續(xù)時(shí)間長達(dá)5.9年的研究評估了Lomitapide的長期安全性、耐受性和有效性[6]。研究結(jié)果顯示Lomitapide治療后LDL-C平均降低33%（繼續(xù)服用Lomitapide的患者為45%），65.4%的患者LDL-C<2.59 mmol/L，41.1%患者的LDL-C<1.81 mmol/L；在第4年，LDL-C相對于基線的絕對平均變化為（-1.83±1.97）mmol/L。75.7%患者發(fā)生的不良事件（adverse event，AE）包括胃腸道（13.5%）、肝（15.1%）、主要不良心血管事件（10.8%，死亡5人）和腫瘤（2.2%），嚴(yán)重AE 22.2%，因AE停藥23.2%。

2.2 影響VLDL的代謝

2.2.1 血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3）單抗：Evkeeza（Evinacumab）

ANGPTL3是一種在肝臟中表達(dá)的分泌蛋白，可增加血漿中TG、LDL-C和HDL-C水平，抑制ANGPTL3，可獨(dú)立于LDLR功能降低LDL-C水平，并可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。Evkeeza是一種完全靶向阻斷人類ANGPTL3的單克隆抗體，可使ApoB水平平均下降（46±18）%，non-HDL-C水平下降（49±22）%，TG水平中位數(shù)下降47%，HDL-C水平下降（36±16）%[7]。

ELIPSE研究[8]評估了Evinacumab治療HoFH患者的療效和安全性。試驗(yàn)中，65例HoFH患者按2∶1隨機(jī)分為兩組，分別接受靜脈注射Evinacumab 15 mg/kg（43例）和其他降脂療法每4周1次和安慰劑（22例），兩組的平均基線LDL-C水平為6.61 mmol/L。在第24周，與安慰劑組相比，Evinacumab組LDL-C水平從基線顯著降低了49%（Evinacumab組降低47.1%，安慰劑組升高1.9%，P<0.000 1）；Evinacumab組平均LDL-C顯著降低3.42 mmol/L（Evinacumab組降低3.50 mmol/L，比安慰劑組降低0.08 mmol/L，P<0.000 1），LDL-C水平<2.59 mmol/L患者比例顯著升高（47%比23%，P=0.020 3），LDL-C水平降幅≥30%和≥50%的患者比例都較高，分別為84%比19%，P<0.000 1和56%比5%，P=0.000 3。Evinacumab組的LDL-C水平低于安慰劑組，兩組的不良事件相似。

2021年2月美國FDA批準(zhǔn)Evkeeza用于與其他降低LDL-C的療法聯(lián)用，治療12歲以上的HoFH患者，是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)結(jié)合并阻斷ANGPTL3功能的靶向藥物。

2.2.2 載脂蛋白C-Ⅲ合成抑制劑

載脂蛋白C-Ⅲ（apolipoprotein C-III，APOC3）是血清TG穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，與降低心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)有益相關(guān)，主要在肝細(xì)胞和腸細(xì)胞中表達(dá)，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生分裂，產(chǎn)生成熟的含79個(gè)氨基酸的蛋白。APOC3除了通過從富含TG的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）中置換脂肪酶以及通過拮抗載脂蛋白C-II（負(fù)責(zé)酶激活的主要蛋白質(zhì)）損害脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）介導(dǎo)的乳糜微粒（chylomicron，CM）和VLDL的脂解作用外，也可通過其他不依賴LPL的途徑影響TG分解代謝，從而調(diào)節(jié)降低血漿TG濃度。

2.2.2.1 反義寡核苷酸（ASO）：Waylivra（Volanesorsen）

Waylivra（Volanesorsen）于2019年5月獲歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)上市作為患有家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）并有胰腺炎并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)、對飲食控制和TG降低治療反應(yīng)不良的成年患者控制飲食之外的輔助療法，這是歐盟批準(zhǔn)的唯一一個(gè)可用于FCS患者的治療藥物，也是全球首個(gè)獲批的FCS治療藥物，但FDA拒絕批準(zhǔn)上市，可能與其會導(dǎo)致血小板減少風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

APPROACH研究[9]是一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，主要評估Volanesorsen在66例FCS中的安全性和有效性?；颊咭?∶1的比例隨機(jī)分配接受Volanesorsen（33例）或安慰劑（29例）治療，研究結(jié)果顯示接受Volanesorsen治療的患者平均APOC3水平從基線下降0.67 mmol/L（下降了84%），TG水平下降19.3mmol/L（下降77%）；而安慰劑組分別上升0.02 mmol/L（增加了6.1%，P<0.001），TG水平上升1.04 mmol/L（增加18%，P<0.001）。在3個(gè)月時(shí)，Volanesorsen組77%的患者TG水平低于8.5 mmol/L（750 mg/dL），而安慰劑組為10%。血小板減少癥和注射部位反應(yīng)是Volanesorsen常見的不良反應(yīng)，Volanesorsen組有20例出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，15例的血小板計(jì)數(shù)低于25 000/μL。

COMPASS研究[10]是在38個(gè)國際臨床中心進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，探討了Volanesorsen在多因素FCS患者中的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示從基線到3個(gè)月，Volanesorsen組（52例）平均血漿TG濃度降低了71.2%（95% CI -79.3～ -63.2），安慰劑組（34例）降低了0.9%（95% CI -13.9～12.2）（P<0.000 1），空腹血漿TG平均絕對減少9.82 mmol/ L（95% CI -11.51～ -8.14），安慰劑組0.83 mmol/L（95% CI -1.56～ 3.22）（P<0.000 1）。在關(guān)鍵的安全性分析中，發(fā)生急性胰腺炎事件5起，安慰劑組3例。最常見的不良事件與耐受性相關(guān)，包括輕度或中度注射部位反應(yīng)，Volanesorsen組發(fā)生2起嚴(yán)重的不良事件，1例患者血小板計(jì)數(shù)減少到每μL小于5萬，1例患者出現(xiàn)血清疾病。Volanesorsen可顯著降低FCS患者的TG濃度，并可能減少這些患者的急性胰腺炎事件。

2.2.2.2 AKCEA-APOCIII-LRx

AKCEA-APOCIII-LRx是一種N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)ASO，以肝臟為靶點(diǎn)，選擇性抑制APOC3蛋白的合成。在健康志愿者中的研究顯示，單劑量組皮下注射AKCEA-APOCIII-LRx 10、30、60、90和120 mg，給藥14 d觀察到APOC3的中位數(shù)分別降低0、-42%、-73%、-81%和-92%，TG的中位數(shù)分別降低-12%、-7%、-42%、-73%和-77%；多劑量組每周皮下注射15和30 mg 6周或每4周皮下注射60 mg 3個(gè)月，在最后一次給藥1周后觀察到APOC3中位數(shù)分別減少-66%、-84%和-89%，TG中位數(shù)分別減少-59%、-73%和-66%；TC、ApoB、HDL-C、VLDL-C顯著降低，HDL-C升高[11]。AKCEA-APOCIII-LRx耐受性良好，發(fā)生1例注射部位輕度紅斑反應(yīng)，無流感樣反應(yīng)、血小板計(jì)數(shù)減少和肝腎損傷。AKCEA-APOCIII-LRx治療嚴(yán)重高三酰甘油血癥（severe hypertriglyceridemia，SHTG）患者，可廣泛改善AS的脂質(zhì)狀況，且具有良好的安全性和耐受性。

2.2.2.3 小干擾RNA（siRNA）：ARO-APOC3

RNA干擾（RNA interference，RNAi）療法是基于修飾特定的RNA序列產(chǎn)生靶向治療效果的治療技術(shù)，屬于基因編輯技術(shù)治療。

ARO-APOC3是一種抑制APOC3產(chǎn)生的siRNA[12]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果表明，AROAPOC3對于不同基線TG水平的各種患者群體似乎都表現(xiàn)出了相同的活性，TG水平的降低率高達(dá)92%，而且作用持續(xù)時(shí)間長。根據(jù)健康志愿者人群數(shù)據(jù)，ARO-APOC3具有良好的安全性和耐受性，所有不良反應(yīng)均較輕，最常見的是腹瀉（33%）和局部注射部位反應(yīng)（17%），大多在48 h內(nèi)消失。

脂蛋白（a） [Lipoprotein（a），Lp（a）]是肝臟分泌的一種富含膽固醇的顆粒，由LDL/ApoB-100核心和糖蛋白和載脂蛋白A（Apolipoprotein A，ApoA）組成，可與凝血級聯(lián)、炎癥通路和血管細(xì)胞的成分相互作用[13]。Lp（a）是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但常見的降脂療法對降低Lp（a）的循環(huán)水平效果較差，血漿單采術(shù)雖可降低Lp（a），但這種方法昂貴又費(fèi)力，目前尚未批準(zhǔn)專門針對Lp（a）的藥物。

AKCEA-APO（a）-LRx（Pelacarsen又名TQJ230，以前被稱為IONIS-APO（a）-LRx）是最新的唯一以Lp（a）為靶點(diǎn)并且與GalNAc3結(jié)合的2’-甲氧基乙基嵌合第二代ASO藥物。兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)（NCT02160899 和NCT02414594）表明在Lp（a）水平升高患者中，AKCEA-Apo（a）-LRX使循環(huán)Lp（a）發(fā)生了顯著的劑量依賴性降低，降幅達(dá)到66%～92%，半衰期長約1個(gè)月[14]。

一項(xiàng)最新公布的AKCEA-APO（a）-LRx的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入心血管疾病伴高水平Lp（a）患者286例，患者接受AKCEA-APO（a）-LRx（每4周20、40或60 mg；每2周20 mg；或每周20 mg）或生理鹽水安慰劑皮下注射6至12個(gè)月，結(jié)果顯示AKCEA-APO（a）-LRx表現(xiàn)出了優(yōu)異的有效性及安全性[15]。其可將Lp（a）水平降低50%～80%，98%患者的Lp（a）水平達(dá)到≤125 nmol/L，給予AKCEA-APO（a）-LRx治療的患者Lp（a）水平呈劑量依賴性降低，每4周給藥20 mg、40 mg、60 mg，其Lp（a）水平分別平均降低 35%、56%和72%；每2周20 mg降低58%；每周20 mg降低80%；而安慰劑組降低6%（與安慰劑比較的P值范圍為0.003至<0.001）。各劑量AKCEAAPO（a）-LRx與安慰劑之間在血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能或流感樣癥狀方面都沒有顯著差異，最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)。

AKCEA-APO（a）-LRx的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Horizon研究）目前正在進(jìn)行中，旨在評估AKCEA-APO（a）-LRx降低Lp（a）對確定的CVD患者的主要心血管事件的影響，結(jié)果值得期待。AKCEA-APO（a）-LRx有可能成為特異性靶向Lp（a）升高的首創(chuàng)療法。

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