口腔黏膜瘙癢癥的病因與治療

陶慧騫 但紅霞

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

口腔黏膜病國家臨床重點專科 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院口腔黏膜癌變與防治創(chuàng)新單元

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院黏膜病科 成都610041

瘙癢是一種可激發(fā)搔抓欲望的主觀感覺，為痛覺感受器受到較弱刺激時的特殊反應(yīng)。瘙癢本身可以作為一種疾病或綜合征。發(fā)生于口腔黏膜的瘙癢癥狀稱為口腔黏膜瘙癢癥。

1 概述

口腔黏膜瘙癢癥可發(fā)生于口腔黏膜的任何部位，多表現(xiàn)為局部瘙癢，引發(fā)舌部舔舐、咬嚼、用手搔抓，部分患者甚至用銳器戳刺或刺激性液體含漱以緩解瘙癢。上述行為不僅可以直接導(dǎo)致組織脫落和損傷，還可能導(dǎo)致炎癥加劇，促進神經(jīng)纖維活化并增加瘙癢強度，導(dǎo)致瘙癢—搔抓惡性循環(huán)，進一步誘發(fā)睡眠紊亂及不良的情緒反應(yīng)。

口腔黏膜瘙癢癥的發(fā)病率不明，國內(nèi)外僅有因過敏導(dǎo)致口腔黏膜瘙癢的流行病學(xué)資料，缺乏單獨的口腔黏膜瘙癢癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和診療規(guī)范。Bedolla?Barajas等[1]對267 名6～14 歲的兒童進行了調(diào)查，其中8.9%的患兒曾出現(xiàn)過口腔黏膜的過敏癥狀，表現(xiàn)為口腔黏膜的瘙癢、麻木、水腫。Osawa等[2]在對6 824 名10 歲及以上的患者進行門診的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，10.8%的患者曾經(jīng)在進食果蔬后出現(xiàn)了口腔黏膜的過敏癥狀。

在日常診療過程中，以口腔黏膜瘙癢為主訴就醫(yī)的患者并不少見。2017 年，以口腔黏膜瘙癢為主訴就診于四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院黏膜病科的患者約250例。

2 發(fā)病機制

正常的皮膚和黏膜內(nèi)廣泛地分布著多種細胞、游離神經(jīng)末梢及特殊的感受器，以感知體內(nèi)外的各種刺激，產(chǎn)生相應(yīng)的感覺和神經(jīng)反射。在受到刺激時，表皮內(nèi)的細胞活化，釋放多種介質(zhì)（包括炎性介質(zhì)和神經(jīng)介質(zhì)等），作用于神經(jīng)元相應(yīng)受體，通過不同的信號傳導(dǎo)通路，經(jīng)過脊髓，到達丘腦，最終到達大腦皮層導(dǎo)致瘙癢[3]。皮膚和黏膜中與瘙癢相關(guān)的細胞主要有肥大細胞、角質(zhì)形成細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞。

2.1 肥大細胞

肥大細胞與中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)纖維之間存在雙向通訊，可引發(fā)炎癥、瘙癢和疼痛[4]。與瘙癢相關(guān)的細胞及分子機制主要有3 種：1）抗原與免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗體結(jié)合，導(dǎo)致肥大細胞活化和脫顆粒（顆粒內(nèi)含有大量的組胺），組胺通過組胺受體1 和組胺受體4，進一步激活離子通道瞬時感受器電位離子通道香草素受體1（transient receptor potential vanil?loid 1，TRPV1）和TRPV4，引發(fā)瘙癢；2）肥大細胞釋放的神經(jīng)遞質(zhì)血清素（serotonin，又名5?羥色胺，5?hydroxytryptamine，5?HT），通過血清素受體7和血清素受體2受體，進一步激活瞬時感受器電位錨蛋白1（transient receptor potential anky?rin 1，TRPA1）、TRPV1和TRPV4，導(dǎo)致瘙癢的發(fā)生；3）除組胺和5?HT 外，肥大細胞還釋放多種蛋白酶，包括類胰蛋白酶、乳糜蛋白酶和組織蛋白酶，通過神經(jīng)元受體蛋白酶活化受體2和與Mas相關(guān)的G 蛋白偶聯(lián)受體，激活離子通道TRPA1 和TRPV1誘導(dǎo)瘙癢行為的發(fā)生[3,5]。

2.2 嗜酸性粒細胞

嗜酸性粒細胞能釋放神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）和白細胞介素31（interleu?kin 31，IL?31）。NGF能敏化瘙癢的感神經(jīng)元；IL?31 可通過激活內(nèi)皮素?1 的反應(yīng)神經(jīng)元，增加腦利鈉肽的釋放，誘導(dǎo)神經(jīng)分支和神經(jīng)的生長，引發(fā)瘙癢[6]。此外，嗜酸性粒細胞還可以和肥大細胞相互作用，兩者可協(xié)同增強瘙癢的感覺[7]。

2.3 角質(zhì)形成細胞

角質(zhì)形成細胞可分泌胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymostromal lymphocytin，TSLP），介導(dǎo)Th2細胞的免疫反應(yīng)，TSLP 可結(jié)合TSLP 受體，通過TRPA1離子通道直接激活神經(jīng)元，觸發(fā)瘙癢[5]。

2.4 T淋巴細胞

T 淋巴細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，如IL?4、IL?13、IL?33，通過TRPA1、TRPV1 離子通道引發(fā)瘙癢。此外，IL?4 可促進B 細胞類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE 抗體，引發(fā)IgE 依賴性過敏反應(yīng)；IL?31 屬于細胞因子IL?6 家族，主要由TH2 型T 細胞產(chǎn)生，其受體由IL?31 受體α 和制瘤素M 受體2 個亞基組成，這2 個亞基可表達于癢感神經(jīng)元中；IL?33 是IL?1 細胞因子家族的成員，可驅(qū)動多個免疫細胞產(chǎn)生TH2細胞因子，誘導(dǎo)變應(yīng)性接觸性皮炎[5]。

3 病因

口腔黏膜瘙癢癥的病因復(fù)雜，多與口內(nèi)局部組織激惹狀態(tài)和全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)。

3.1 局部刺激

局部刺激包括局部物理刺激和局部炎癥刺激。

口腔內(nèi)的局部物理刺激如牙石、尖銳牙尖，不良的咬唇、咬頰、咬舌習(xí)慣等可導(dǎo)致相應(yīng)的口內(nèi)局部組織損傷，刺激相應(yīng)的細胞活化，釋放瘙癢介質(zhì)，作用于癢覺神經(jīng)元的相應(yīng)受體，通過不同的信號傳導(dǎo)通路，傳遞給相應(yīng)的效應(yīng)器，促使癢神經(jīng)敏化，導(dǎo)致局部組織出現(xiàn)癢覺過敏、癢覺異常及自發(fā)性瘙癢為特征的瘙癢。王炫等[8]在對60例自傷性潰瘍的患兒進行心理因素和潰瘍之間的關(guān)系分析中發(fā)現(xiàn)，36 例患兒存在咬頰習(xí)慣，24 例患兒存在咬唇習(xí)慣，臨床表現(xiàn)除潰瘍外，還伴發(fā)口內(nèi)黏膜的瘙癢不適，在戒除不良習(xí)慣1～2 周后，瘙癢不適癥狀得到緩解。

局部炎癥刺激包括口腔內(nèi)及毗鄰組織的局部疾病，由于局部炎癥細胞浸潤，固有層肥大細胞數(shù)目增加，組胺、5?HT 和類胰蛋白酶含量增加，造成病損及其周圍組織瘙癢?？谇火つげ∪缈谇火つち夹粤馨徒M織增生病，其典型特征即為局部黏膜的劇烈瘙癢，以唇部多見，也可發(fā)生于頰黏膜[9]。毗鄰組織的炎癥，如過敏性鼻炎患者，除鼻部癥狀外，耳部及上腭瘙癢也是其常見的臨床癥狀[10]。

3.2 口腔過敏

在食用某些水果、蔬菜、香料和堅果后，口腔黏膜可立即出現(xiàn)過敏的癥狀，表現(xiàn)為口腔黏膜的瘙癢，尤其是舌部的瘙癢[11]，典型體征與食物抗原接觸和IgE誘導(dǎo)的介質(zhì)釋放有關(guān)。除口腔瘙癢外，也可累及口腔以外區(qū)域。在進食大量食物后，可出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)，嚴重者可出現(xiàn)如蕁麻疹、鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘發(fā)作，甚至可能出現(xiàn)過敏性休克。此外，嬰兒可表現(xiàn)為口水多，伴“口水疹”，也可表現(xiàn)為拒吃新鮮水果和蔬菜[12]。

Fischer[13]在1 項過敏原接觸試驗中，對980 名工作人員進行了為期7個月的觀察，其中171名工作人員出現(xiàn)了腭部的瘙癢癥狀。Muluk等[14]發(fā)現(xiàn)，花粉過敏患者中有47%～70%會發(fā)生口腔過敏綜合征，患者在接觸過敏性食物后口腔多處黏膜瘙癢、嘴唇腫脹和喉部血管性水腫，可伴聲音嘶啞。過敏性食物主要包括：未加工的新鮮蔬菜（芹菜、香菜、胡蘿卜、西紅柿等）、水果（杏、桃、蘋果、李子、香蕉、甜瓜、獼猴桃等）、堅果（杏仁、花生、榛子等）、香料（大料、茴香等）。

3.3 口腔干燥

隨著年齡增長，唾液腺的增齡性或病理性萎縮、不良的生活習(xí)慣（如張口呼吸、打鼾）等，可造成口腔的濕潤度降低，黏膜干燥，口腔可出現(xiàn)一些異常的感覺，如牙齦、雙頰、舌部、腭部黏膜的瘙癢不適感。

張子衿等[15]在對老年患者瘙癢癥相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，干燥癥是老年人瘙癢的主要原因之一。一些學(xué)者[16?17]認為，水通道蛋白3（aquaporin 3，AQP3）利于水和甘油在細胞膜間的運輸，以保持表皮含水量。而老年皮膚中AQP3 表達下降，導(dǎo)致皮膚黏膜干燥，AQP3對瘙癢的具體作用途徑尚未闡明。通過對302名60歲及以上老人檢查發(fā)現(xiàn)，慢性瘙癢患者中有69%病因是干燥癥。Shev?chenko等[18]認為，干燥狀態(tài)下，表皮水分流失增加，水合作用減少，表皮干燥，可進一步激活蛋白酶，從而引起瘙癢。

3.4 系統(tǒng)性疾病

全身皮膚黏膜瘙癢主要與皮膚病相關(guān)，如特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，在沒有原發(fā)性皮膚病的情況下，瘙癢也可能伴隨各種系統(tǒng)性疾病，并且可作為某些系統(tǒng)性疾病的首發(fā)表現(xiàn)。

3.4.1 糖尿病 糖尿病患者常有口腔內(nèi)的一些異常感覺，如灼燒、刺痛、麻木、疼痛、燙傷感和瘙癢[19]。血糖的升高引起血漿和組織液處于高滲透壓狀態(tài)，不僅可導(dǎo)致表皮細胞水分向組織液及血漿擴散，造成皮膚及黏膜干燥，局部神經(jīng)末梢受到刺激，誘發(fā)瘙癢；還能導(dǎo)致細胞膜功能障礙，細胞代謝異常使得代謝產(chǎn)物在皮膚黏膜表層堆積，加重皮膚黏膜的干燥。除此之外，高血糖可通過刺激皮膚黏膜的神經(jīng)末梢，引發(fā)局部感覺功能障礙，感覺C神經(jīng)纖維異常放電而發(fā)生瘙癢[20]。

Bustan等[21]在對34 篇與糖尿病及糖尿病前皮膚狀態(tài)相關(guān)的系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn)，多達50%的糖尿病患者出現(xiàn)局部或全身瘙癢，而且沒有可見的原發(fā)性皮膚病變，并且這可能是糖尿病的初始癥狀。Moore 等[22]對371 名1 型糖尿病患者和233 名非糖尿病對照患者進行了口腔異常感覺的問診，結(jié)果發(fā)現(xiàn)21 名糖尿病受試者（5.7%）和7 名對照受試者（3.0%）出現(xiàn)了口腔的異常感覺，包括灼燒、刺痛、麻木、發(fā)燙和瘙癢不適感。Lima等[23]發(fā)現(xiàn)，血清葡萄糖升高會損害多種細胞，包括內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元、腎細胞、角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞；此外，糖尿病性神經(jīng)病和血管病也可能影響皮膚的正常感覺，約1/3的糖尿病患者可表現(xiàn)出非原發(fā)性的皮膚病，伴明顯的瘙癢癥狀。

3.4.2 甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢） 甲狀腺的功能亢進而非功能減退的患者可出現(xiàn)皮膚及黏膜的瘙癢。其機制尚不清楚，但可能與細胞介導(dǎo)的免疫過程中，肥大細胞脫顆粒，組胺釋放相關(guān)，但與血清游離T4 或甲狀腺自身抗體水平無明顯相關(guān)性[19]。Carpenter 等[24]也報道了1 例出現(xiàn)全身皮膚黏膜瘙癢的甲亢患者，在接受甲亢治療后，全身瘙癢癥狀緩解。

3.4.3 貧血 貧血狀態(tài)下，體內(nèi)多種酶功能改變，代謝紊亂，DNA 合成減少，可能會導(dǎo)致皮膚彈性纖維的合成減少、皮膚更新速率降低、皮膚變薄，這些均會導(dǎo)致瘙癢的發(fā)生[25]。

Fahmey等[26]對54例就診于貝尼?蘇伊夫大學(xué)醫(yī)院血液病學(xué)門診的β 地中海貧血重癥患者進行研究，發(fā)現(xiàn)有37%的患者伴有瘙癢。Brigant等[27]認為，雖然貧血引發(fā)瘙癢的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，但可能與皮膚中的鐵有關(guān)，皮膚中沉積的鐵元素刺激了肥大細胞，導(dǎo)致組織胺的釋放，引發(fā)瘙癢癥狀。

3.5 維生素及微量元素缺乏

維生素和微量元素是維持口腔黏膜正常更新所必需的重要物質(zhì)。與口腔密切相關(guān)的維生素包括復(fù)合維生素B（2、3、5、6、7、9、12）和維生素A、C、D 和E；微量元素包括鈣、氟、鐵和鋅。

維生素A 缺乏時，可引起口腔黏膜的鱗狀化生，繼發(fā)性引起唾液腺的角化，阻塞唾液的流出通道，影響口腔的濕潤度，出現(xiàn)口干的主觀感覺。B 族維生素（如葉酸、維生素B12）和鐵缺乏時，口腔可表現(xiàn)為舌炎、舌乳頭萎縮、黏膜發(fā)紅、瘙癢及灼熱等癥狀。鋅缺乏時絲狀乳頭變得扁平，可出現(xiàn)口干、口腔灼熱等不適感[28]。

3.6 心理因素

瘙癢與患者的心理狀態(tài)密切相關(guān)，壓力和焦慮不僅會引發(fā)不良的口腔習(xí)慣（如咬唇、頰、舌）和抓撓口腔行為，還可加劇瘙癢，而搔抓又增加了心理壓力，導(dǎo)致惡性循環(huán)，從而影響患者的生活質(zhì)量。

癢—焦慮循環(huán)的機制現(xiàn)仍處于探索階段，對壓力的生理反應(yīng)在很大程度上受自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦—垂體—腎上腺軸的控制，瘙癢可能也會引起這些系統(tǒng)的相似變化[29]。Lee等[30]發(fā)現(xiàn)，壓力可以通過幾種機制增強患者對瘙癢的感知：促使血液動力學(xué)相關(guān)的變化，增加血流量，改變體溫并誘發(fā)出汗，但也可以促進組胺，血管活性神經(jīng)肽和炎癥介質(zhì)的外周釋放。Zhao等[31]進行了1項關(guān)于心理壓力和瘙癢之間的動物搔抓模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心理壓力可加劇小鼠的搔抓行為，并且檢測到了小鼠皮膚內(nèi)肥大細胞數(shù)量增加和糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的延遲。

4 診斷及治療

口腔黏膜瘙癢癥的診斷主要基于病史和臨床癥狀。其治療原則在于去除病因、對癥治療、減輕癥狀。目前，國內(nèi)外針對口腔黏膜局限性瘙癢的研究和報道較為局限，已有的少量報道均參考皮膚瘙癢指南進行治療，具體如下。

4.1 一般治療

若瘙癢癥狀輕微，且多發(fā)生于休息狀態(tài)下，可通過與患者進行有效溝通，緩解患者對疾病的恐懼，轉(zhuǎn)移注意力，從而達到緩解病情的目的。日常生活中應(yīng)避免黏膜干燥，多飲水，減少進食辛辣食物，減少暴曬，加強保濕潤滑劑的使用；避免皮膚升溫，注意避暑；避免接觸過敏原。積極去除口內(nèi)刺激因素，治療口內(nèi)與瘙癢有關(guān)的原發(fā)疾病及全身其他系統(tǒng)性疾病。

4.2 藥物治療

局部使用藥物，包括局部麻醉藥物（如2.5%～5%利多卡因）、皮質(zhì)類固醇藥物（如倍他米松），在緩解局部瘙癢的癥狀中較為有效，同時還可以降低全身性的不良反應(yīng)。如果局部使用藥物效果欠佳，可考慮使用全身口服藥物治療。常用藥物包括抗組胺類藥物（如西替利嗪）、介質(zhì)受體拮抗劑（如納洛酮）、選擇性5?HT 再攝取抑制劑（如帕羅西?。?、鈣離子通道調(diào)節(jié)劑（如普瑞巴林）及抗驚厥類藥物（如加巴噴丁）等，這些藥物可通過作用于皮膚或中樞途徑以達到止癢的目的。

目前關(guān)于皮膚瘙癢的指南中均未提及上述藥物選擇的優(yōu)先性，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者的病情和藥物可能的不良反應(yīng)綜合考慮。若考慮使用神經(jīng)精神類藥物，應(yīng)在神經(jīng)內(nèi)科和精神科醫(yī)師的指導(dǎo)下進行。

4.3 物理治療

若去除刺激因素后，瘙癢癥仍未得到充分的緩解，或者由于病因不明而無法進行藥物治療的情況下，可嘗試光治療。光療法可用于治療慢性瘙癢癥，常見的方式包括紫外線A（ultraviolet A，UVA）、帶有補骨脂素的UVA （psoralen and ultraviolet A，PUVA）、寬帶紫外線B（broad?band ultraviolet B，BB?UVB） 和窄帶紫外線B （nar?row?band ultraviolet B，NBUVB）。

光療法可通過降低表皮神經(jīng)纖維密度、信號蛋白3A 水平、減少NGF，部分緩解瘙癢的癥狀，且不會引起全身免疫功能損害等全身性不良反應(yīng)。光療法可應(yīng)用于幾乎任何年齡段的患者（包括孕期），照射前應(yīng)預(yù)防性使用防曬霜，照射中應(yīng)使用護目鏡以降低發(fā)生紫外線性角膜炎和白內(nèi)障的風(fēng)險，同時應(yīng)注意性器官的防護；照射后避免陽光暴曬，且在光療期間禁忌使用光敏藥物（例如喹諾酮、四環(huán)素、非甾體抗炎藥、噻嗪類、貝特類藥物）。需注意的是，光治療的止癢效果有限，長期使用可能導(dǎo)致皮膚衰老速度加快和皮膚癌風(fēng)險升高，使用時應(yīng)注意防護和療程的控制。

4.4 心理治療

心理因素會引發(fā)和加劇瘙癢，增加患抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險，對于因心理因素造成的瘙癢，可通過減輕壓力、減少焦慮或采用認知行為療法等方法加以緩解。此外，通過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激或經(jīng)顱直流電刺激進行無創(chuàng)腦刺激，可在某種程度上阻斷瘙癢—焦慮周期，緩解瘙癢[29]。

5 小結(jié)

綜上所述，口腔黏膜瘙癢癥的病因多種多樣，且暫無相關(guān)的診療規(guī)范，根據(jù)目前與皮膚和黏膜瘙癢的相關(guān)研究，筆者將口腔黏膜瘙癢癥的治療總結(jié)如下（圖1），以供讀者參考。在接診到以口腔黏膜瘙癢為主訴的患者時，可通過詳細的病史詢問、口腔檢查、實驗室檢查和心理評估，必要時轉(zhuǎn)診到其他相關(guān)科室，排查可能的誘發(fā)因素，以制定合理的治療方案。

圖 1 口腔黏膜瘙癢癥的治療Fig 1 The treatment of pruritus of the oral mucosa

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。