參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療心率相關(guān)性室性早搏的臨床研究

葉敏霞 周小軍 張玲娟 蘇紅

室性早搏是臨床常見心律失常。 在無(wú)器質(zhì)性心臟病患者中，多數(shù)室性早搏被視為良性病變。 室性早搏頻發(fā)時(shí)，通常伴隨心悸、氣短、乏力、干咳、焦慮等癥狀，且室性早搏負(fù)荷高的患者有引起心律失常性心肌病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。 目前臨床上對(duì)于室性早搏的治療方法，除了去除誘因、改善生活方式、緩解焦慮等措施外，還包括藥物治療、導(dǎo)管消融等。 對(duì)于癥狀明顯且室性早搏負(fù)荷＜5%的患者，藥物治療為首選，而β 受體阻滯劑(如美托洛爾、阿替洛爾等)是指南推薦用于治療室性早搏的藥物[2]。 不過(guò)，β 受體阻滯劑的臨床效果并不能令人滿意，有研究顯示其有效率低于25%[3]。參松養(yǎng)心膠囊是國(guó)內(nèi)指南中推薦可考慮用于室性早搏治療的中成藥，單用或聯(lián)合β 受體阻滯劑能有效緩解室性早搏患者癥狀、減少早搏次數(shù)[4-6]。 最近研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)早搏與心率的相關(guān)程度，無(wú)器質(zhì)性心臟病患者的室性早搏發(fā)作類型可在臨床上分為快心率相關(guān)性室性早搏(fast-heart rate-dependent premature ventricular complex， F-HR-PVC)、非心率相關(guān)性室性早搏(heart rate-independent premature ventricular complex， I-HR-PVC)、 慢心率相關(guān)性室性早搏(slowheart rate-dependent premature ventricular complex，S-HR-PVC)。 β 受體阻滯劑美托洛爾對(duì)F-HR-PVC有較好的治療效果(有效率62%)，而對(duì)其他兩類室性早搏療效較差[7]。 但參松養(yǎng)心膠囊在I-HR-PVC、S-HR-PVC 這兩類患者中的療效如何，尚未見相關(guān)報(bào)道。 基于目前研究結(jié)果和指南，本研究通過(guò)對(duì)室性早搏與心率的相關(guān)性進(jìn)行臨床分型，比較參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對(duì)各型室性早搏患者的療效，以期為臨床中藥治療室性早搏提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月至2020 年4 月江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診有癥狀的室性早搏患者共300 例，并按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)納入聯(lián)合用藥組(口服參松養(yǎng)心膠囊+ 美托洛爾組)和對(duì)照組(單口服美托洛爾)，每組均為150 例。 入選標(biāo)準(zhǔn):①有明確的與室性早搏相關(guān)的心悸、乏力、氣短等癥狀，且通過(guò)改變生活方式(如停喝咖啡和濃茶，緩解疲勞、焦慮等)無(wú)改善；②動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果提示室性早搏負(fù)荷＞1%；③無(wú)明確的冠心病、心肌病、瓣膜性心臟病等器質(zhì)性心臟病史，未接受過(guò)心臟外科手術(shù)，且超聲心動(dòng)圖證實(shí)心臟無(wú)擴(kuò)大、心臟結(jié)構(gòu)無(wú)明顯異常；④無(wú)明確的高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病等病史；⑤近期未服用β 受體阻滯劑等抗心律失常藥物。

1.2 方法

1.2.1 治療 聯(lián)合用藥組予以參松養(yǎng)心膠囊(規(guī)格為0.4 g/粒，北京以嶺藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030058)口服，4 粒/次，3 次/d；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片(規(guī)格為47.5 mg/片，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100098)，起始劑量為47.5 mg/d，隨血壓、心率和癥狀調(diào)整。 對(duì)照組只口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，起始劑量為47.5 mg/d，隨血壓、心率和癥狀調(diào)整。 全部病例觀察時(shí)間均為4 周。

1.2.2 輔助檢查 所有患者在治療前進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，并于治療前后完成24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢查(動(dòng)態(tài)心電記錄儀型號(hào)為DMS300-3)。 將動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果導(dǎo)入動(dòng)態(tài)心電圖分析軟件系統(tǒng)，采用人工結(jié)合計(jì)算機(jī)分析:①確認(rèn)除了室性早搏之外，無(wú)明確的頻發(fā)房早、房速、房顫、房室傳導(dǎo)阻滯等其他類型心律失常；②分析24 h 總心搏數(shù)及室性早搏數(shù)，并計(jì)算室性早搏負(fù)荷(24 h 室性早搏數(shù)/總心搏數(shù)×100%)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)24 h 動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果，以24 h 室性早搏數(shù)減少＞50%判斷為早搏數(shù)治療有效；②參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，觀察患者心悸、乏力、氣短等主要癥狀，并按癥狀變化分為顯效、有效、無(wú)效，計(jì)算癥狀緩解率。 顯效:癥狀消失或明顯改善； 有效:癥狀緩解，但仍存在；無(wú)效，癥狀無(wú)改善或加重[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t 檢驗(yàn)。 在進(jìn)行亞組分析時(shí)，對(duì)每例治療前后的動(dòng)態(tài)心電圖進(jìn)行室性早搏數(shù)/h 和總心搏數(shù)/h 的相關(guān)性分析(Pearson 分析)。 以P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組治療前在年齡、左室舒張末徑、射血分?jǐn)?shù)、24 h 總心搏數(shù)、平均心率、最快心率和最慢心率、室性早搏負(fù)荷等基線資料間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)，具有可比性。 見表1。

表1 兩組室性早搏患者的臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of clinical baseline between premature ventricular contraction patients of two groups

2.2 兩組療效比較

兩組患者經(jīng)治療后的24 h 室性早搏數(shù)均顯著下降(P 均＜0.05)，而且聯(lián)合用藥組24 h 室性早搏數(shù)和室性早搏負(fù)荷均明顯低于對(duì)照組(P 均＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后的24 h 室性早搏數(shù)和室性早搏負(fù)荷Tab.2 Comparison of total number and load of premature ventricular contraction during 24 hours after treatment between two groups

聯(lián)合用藥組的24 h 室性早搏數(shù)減少＞50%的早搏治療有效率和臨床癥狀緩解率均明顯高于對(duì)照組。 見表3。

表3 兩組室性早搏治療有效率和臨床癥狀緩解率比較Tab.3 Comparison of effectiveness rate and symptom relief rate of premature ventricular contraction between two groups

2.3 兩組內(nèi)不同類型室性早搏療效比較

根據(jù)室性早搏與心率的相關(guān)性，對(duì)兩組患者分別進(jìn)行亞型分類。 ①F-HR-PVC 型:P ＜0.05，且統(tǒng)計(jì)值為正；②S-HR-PVC 型:P ＜0.05，且統(tǒng)計(jì)值為負(fù)；③I-HR-PVC 型:P ＞0.05。 分析方法見圖1。

圖1 室性早搏數(shù)/h 與平均心率的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis of number of premature ventricular contractions per hour and the average heart rate

分析結(jié)果顯示，H-HR-PVC、I-HR-PVC 以及SHR-PVC 這三類早搏在兩組間的構(gòu)成比例接近(χ2＝0.97，P ＞0.05)。 見圖2。

圖2 兩組內(nèi)各類型室性早搏的構(gòu)成比Fig.2 Composition ratio of premature ventricular contractions in different types between two groups

在I-HR-PVC 型和S-HR-PVC 型中，接受聯(lián)合用藥治療患者的室性早搏數(shù)減少＞50%的有效率和臨床癥狀緩解率明顯高于對(duì)照組(P 均＜0.05)。 而在H-HR-PVC 型中，上述兩項(xiàng)觀察指標(biāo)在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見表4。

3 討論

室性早搏可表現(xiàn)出心悸、胸悶、乏力等多樣化癥狀。 對(duì)于存在器質(zhì)性心臟病的患者，室性早搏可能加重疾病進(jìn)程。 無(wú)器質(zhì)性心臟病的孤立性室性早搏曾被認(rèn)為屬于無(wú)須進(jìn)一步治療的良性病變，而臨床研究表明，室性早搏負(fù)荷過(guò)高( ＞20%)可能會(huì)導(dǎo)致心臟增大和射血分?jǐn)?shù)下降[1]。 因此，采用藥物或?qū)Ч芟诘确椒ń档褪倚栽绮?fù)荷，仍然具有較大的臨床意義。 盡管CAST 研究顯示，急性心肌梗死患者室性早搏不能從ⅠC 類抗心律失常藥物獲益，但指南中仍建議將部分抗心律失常藥物(如美托洛爾或美西律等)用于癥狀發(fā)作頻繁的室性早搏患者[2]。 目前的抗心律失常藥物雖不能治愈室性早搏，但可減少室性早搏數(shù)，緩解患者癥狀。 但是臨床不推薦長(zhǎng)期使用像胺碘酮、索他洛爾這類不良反應(yīng)大或未見明顯臨床獲益的抗心律失常藥物，因此，替代療法(如中藥的應(yīng)用)受到關(guān)注。

表4 兩組各型室性早搏療效比較 例Tab.4 Comparison of efficacy on different types of premature ventricular contractions between two groups

目前β 受體阻滯劑是指南推薦的治療室性早搏的一線藥物，但臨床有效率并不使人滿意，有研究報(bào)道其臨床總有效率不到25%[3]。 近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，β 受體阻滯劑對(duì)F-HR-PVC 的臨床有效率可達(dá)60%，明顯高于I-HR-PVC 和S-HR-PVC[7]。 原因可能是F-HR-PVC 患者白天交感神經(jīng)興奮性增加，使得室性早搏發(fā)作次數(shù)明顯多于夜間，因此β 受體阻滯劑臨床療效在這類患者中更為明顯。 盡管指南中指出，對(duì)于所有類型室性早搏患者均可考慮使用β 受體阻滯劑，但事實(shí)上，I-HR-PVC 和S-HRPVC 患者能否從該類藥物中獲益，目前尚無(wú)充足的臨床依據(jù)。

目前臨床已逐漸嘗試采用中藥治療室性早搏[9-11]。 參松養(yǎng)心膠囊由人參、麥冬、南五味子、丹參、甘松、炒酸棗仁、山茱萸、桑寄生、赤芍、土鱉蟲、黃連、龍骨等組成[9，11]。 從中醫(yī)角度分析，它的功效為益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神，主要用于治療氣陰兩虛、心絡(luò)瘀阻引起的心律失常。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜的鈣離子通道和鉀離子通道發(fā)揮抗心律失常作用[12]。 參松養(yǎng)心膠囊可安全應(yīng)用于臨床，不僅能夠減少非器質(zhì)性心臟病患者的早搏數(shù)，也能緩解臨床癥狀[6，9，11]，已成為臨床治療室性早搏中國(guó)指南的推薦藥物[2]。

本研究結(jié)果顯示，與單用美托洛爾比較，采用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性早搏，24 h 室性早搏數(shù)和室性早搏負(fù)荷下降更為明顯。 進(jìn)一步進(jìn)行組內(nèi)心率相關(guān)性室性早搏分型分析，結(jié)果顯示對(duì)F-HR-PVC 亞組的患者，無(wú)論是單用美托洛爾治療還是聯(lián)合用藥，室性早搏數(shù)減少＞50%的有效率以及癥狀緩解率間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 但在IHR-PVC 亞組和S-HR-PVC 亞組，與單用美托洛爾的患者比較，采用聯(lián)合用藥治療的患者早搏數(shù)下降更明顯，癥狀減輕程度更顯著。

本研究為單中心研究，樣本量偏小，而且，臨床設(shè)計(jì)時(shí)未對(duì)中醫(yī)癥狀分型有所考慮，因此還需后續(xù)進(jìn)一步觀察和證實(shí)參松養(yǎng)心膠囊對(duì)心率相關(guān)性室性早搏不同亞型的治療效果。