血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4水平與顱腦損傷患者預后的相關性

李文彬 鄭祥德 吳昌徽 周文來 程瓊 董恒

顱腦損傷較易引發(fā)神經(jīng)中樞高熱、昏迷、顱腦內壓過高以及癱瘓等問題，患者病情進展迅速，患病后殘疾以及死亡幾率高［1］。研究顯示，顱腦損傷包括血管損傷、腦組織損傷以及由此所致炎癥造成腦損傷情況，顱腦損傷病灶附近細胞凋亡、血氧缺乏半暗帶、腦組織水腫等均與血管以及腦組織損傷所致炎癥有關［2］。神經(jīng)炎癥是顱腦損傷炎癥重要部分，其可長期在患者顱腦發(fā)揮作用誘使患者神經(jīng)功能損傷。趨化因子是介導神經(jīng)炎癥相關重要因子之一，血清趨化因子配體12（CXC Chemokine ligand 12，CXCL12）是趨化因子家族重要組成部分，可以發(fā)揮促進神經(jīng)遞質分泌、誘導腦神經(jīng)細胞增殖作用，在腦組織損傷疾病進程中發(fā)揮重要作用［3］。CXCL12 又被稱為基質細胞衍生因子-1α（Stromal cell derived factor-1αSDF-1），SDF-1α 為其亞型，由于其趨化活性可以與內皮祖細胞表面趨化生長因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）受體進行特異性結合，可以調控腦組織損傷時內皮祖細胞遷移以及歸巢過程［4］。已有研究顯示腦損傷神經(jīng)功能改善主要與損傷病灶新生血管形成以及微血管結構關系密切，而這一過程主要由內皮祖細胞介導［5］。本研究對我院近期顱腦損傷以及同期體檢健康者血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 以及隨訪結果進行分析，明確上述血清指標與患者預后之間關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2016年7月至2018年7月收治113例顱腦損傷患者以及113 例同期體檢健康者為對象，分別作為腦損傷組以及健康組，納入標準：①患者存在顱腦損傷，損傷后1d 內到本院接受治療，健康組無任何腦組織損傷疾??；②病情有影像檢查如磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）檢查證實；③所有患者及家屬均已簽署知情同意書，同時本實驗已獲得醫(yī)院倫理會批準。排除標準：①機體重要臟器功能障礙；②腦卒中以及腦出血史；③并發(fā)甲狀腺疾病、感染疾病、糖尿病等疾病者；④入院前已經(jīng)接受治療患者；⑤中途退出研究者。腦損傷組男66 例，女47 例；年齡15～82歲，平均（51.35±5.78）歲。健康組男62 例，女51例；年齡19～88 歲，平均（51.66±5.91）歲，兩組之間一般資料對比顯示差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清指標測定

腦損傷患者在入院第二天清晨、健康者在接受體檢當日清晨收集肘靜脈血離心后獲得上清液進行后續(xù)測定，CXCL12、SDF-1α、CXCR4 分別采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.2.2 mRS 評分評估

腦損傷患者在患者出院后6 個月復查時進行改良Rankin 評分（modified Rankin score，mRS）評估，健康者則是在體檢后6 個月通過隨訪進行mRS 評估，腦損傷患者依據(jù)mRS 評估結果判定預后情況，將mRS 評分在0-2 分和3～6 分范圍患者分別判定為預后良好組以及預后不佳組。

1.3 觀察指標

比較兩組血清指標水平與mRS 評分，血清指標與mRS 評分相關性，比較不同預后患者血清指標水平，分析血清指標對預后診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗，血清指標與mRS評分相關性采用Pearson 相關性分析，血清指標對預后診斷價值采用ROC 曲線分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清指標水平與mRS 評分比較

腦損傷組CXCL12、SDF-1α、CXCR4 水平以及mRS 評分高于健康組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清指標水平與mRS 評分比較（±s）Table 1 Levels of serum indexes and mRS scores in the 2 groups（±s）

表1 兩組血清指標水平與mRS 評分比較（±s）Table 1 Levels of serum indexes and mRS scores in the 2 groups（±s）

分組腦損傷組健康組t 值P 值n 113 113-CXCL12（μg/mL）3.96±1.15 1.03±0.41 25.511 0.000 SDF-1α（pm/mL）1952.64±403.87 1265.34±315.22 14.261 0.000 CXCR4（μg/L）11.83±2.57 0.84±0.12 45.408 0.000 mRS 評分（分）2.89±0.90 0.51±0.08 28.004 0.000

2.2 血清指標與mRS 評分相關性分析

血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 與mRS 評分正相關（r=0.346，0.627，0.561；P＜0.05）。

2.3 不同預后患者血清指標水平比較

預后良好組血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 水平顯著低于預后不良組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同預后患者血清指標水平比較（±s）Table 2 Levels of serum indexes in patients with different prognosis（±s）

表2 不同預后患者血清指標水平比較（±s）Table 2 Levels of serum indexes in patients with different prognosis（±s）

分組預后良好組預后不良組t 值P 值n 86 27--CXCL12（μg/mL）3.67±1.22 4.83±1.32 6.860 0.000 SDF-1α（pm/mL）891.84±164.77 1251.22±413.76 8.578 0.000 CXCR4（μg/L）11.83±1.57 13.84±1.96 8.508 0.000

2.4 血清指標對預后診斷價值分析

血清指標CXCL12、SDF-1α、CXCR4 最佳截斷值分別為3.89 μg/mL、1267.53 pm/mL、11.82 μg/L，CXCL12 指標AUC、敏感度、特異度分別為0.867、84.80%、88.52%，SDF-1α 指標AUC、敏感度、特異度分別為0.789、84.89%、68.83%，CXCR4 指標AUC、敏感度、特異度分別為0.712、81.22%、59.72%。見圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curves

3 討論

顱腦損傷患者常因為腦組織損傷導致顱腦出現(xiàn)血氧不足以及水腫等癥，其后較易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，導致此病死亡率極高，患者預后情況不佳。選取合適指標評估患者預后情況一直是臨床研究者們探究重點問題［6］。CXCL12、CXCR4、SDF-1α為CXC 趨化因子家族有關成員，CXCL12 亦被稱為SDF-1，其與CXCR4 組成耦連分子對對細胞具有重要調節(jié)作用，而SDF-1α 作為SDF-1 亞型可與CXCR4 特異性結合，三者在腦損傷患者神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷以及修復中均發(fā)揮重要作用［7-8］。

CXCL12 主要存在于腦內皮細胞，經(jīng)由介導造血祖細胞作用誘導損傷缺血病灶新生血管形成，組織損傷時，血小板被激活，CXCL12 水平增加，通過誘導骨髓源性祖細胞和神經(jīng)前體細胞參與炎癥反應，誘使損傷血管以及組織修復［9］，所以腦損傷組CXCL12 水平顯著高于健康組。腦損傷動物實驗顯示，腦損傷病灶中CXCL12 表達量上升，與CXCR4 結合，影響損傷位置細胞行為，并參與炎癥反應，這些炎癥反應作用與病灶，加重腦組織損傷，這種作用與CXCL12 水平成正比［10］，提示CXCL12 水平越高，腦組織損傷越嚴重，患者預后越差，所以CXCL12 水平與mRS 評分正相關，ROC曲線分析得知，CXCL12 指標AUC、敏感度、特異度分別為0.867、84.80%、88.52%，提示CXCL12 對腦損傷患者預后情況診斷價值較高。

SDF-1α 可以由機體星形膠質細胞、神經(jīng)元細胞分泌，其同樣具有趨化因子獨有趨化活性，可以作用于內皮祖細胞表面，與分布于其上CXCR4 特異性結合［11］。但是另有研究認為SDF-1α 對于神經(jīng)組織修復作用主要經(jīng)由與CXCR4 結合抑制內皮祖細胞凋亡，同時誘導其增殖以及歸巢，而內皮祖細胞在患者神經(jīng)組織修復中發(fā)揮重要作用［12］。吳芳等［13］研究顯示顱腦損傷患者SDF-1α 水平可以有效反映患者腦損傷嚴重程度，水平低者腦損傷輕，預后情況較好，與本研究中SDF-1α 水平與mRS 評分相關性結果相似。ROC 曲線顯示，血清指標SDF-1α 指標AUC、敏感度、特異度分別為0.789、84.89%、68.83%，顯示其可用于判斷腦損傷患者預后。

CXCR4 作為CXCL12 受體，與其組成SDF-1/CXCR4 軸，在機體腦組織損傷發(fā)生時促進內皮祖細胞歸巢至病灶區(qū)，誘導損傷部位血管新生，促進腦損傷后神經(jīng)功能重建以及組織修復，所以腦組織損傷后其水平上升［14］，這與本研究中腦損傷患者與健康者CXCR4 水平基本一致。本研究中SDF-1α 水平與mRS 評分正相關，同時比較不同預后患者CXCR4 水平可知，預后良好組血清CXCR4水平顯著低于預后不良組，分析原因可能是因為CXCR4 周可以經(jīng)由介導CD34+對內皮祖細胞分化作用達到改善損傷器官功能、誘導血氧缺乏組織再生、減少損傷病灶面積作用，而腦組織損傷病灶面積不僅與患者功能恢復情況關系密切，還可以患者生存時間有關，顯示CXCR4 與患者預后關系密切［15］。ROC 曲線同樣顯示CXCR4 指標可用于評估腦損傷患者預后情況。

顱腦損傷患者血清CXCL12、CXCR4、SDF-1α水平異常上升，且這種狀態(tài)越嚴重，患者神經(jīng)功能損傷越重，患者預后越差，可見三者與患者預后情況關系密切，可用于預測患者預后。