促性腺激素釋放激素激動劑用于子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥術(shù)后的效果

陳慧然， 楊際新， 黃 晗

（遼寧省鞍山市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，鞍山 114000）

卵巢子宮內(nèi)膜異位癥（ovarian endometriosis，OEM）相關(guān)不孕癥在臨床較為常見，基本上屬良性疾病，只有少數(shù)病例會發(fā)生病變，但育齡期婦女多存在生育要求，只能采用保守性腹腔鏡手術(shù)進行治療[1]。然而在手術(shù)及其他各種因素影響下，OEM 患者極易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)，致使患者仍無法孕育，從而危害患者身心健康和家庭幸福和諧。因此，找尋減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、增加受孕率、確保手術(shù)效果的治療方法對患者具有重要意義。臨床研究顯示[2]，在腹腔鏡手術(shù)治療后，聯(lián)用藥物可大幅度降低復(fù)發(fā)率，增加受孕概率，鞏固手術(shù)效果。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）是臨床上常用來鞏固OEM 手術(shù)治療效果的藥物，可刺激機體加速釋放激素和增加釋放促性腺激素分泌，以達到治療的目的[3]。因此，本文選取近兩年育齡期OEM 相關(guān)不孕癥患者，在腹腔鏡術(shù)后采用GnRH-a進行治療，現(xiàn)將治療效果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年12月至2017年12月在遼寧省鞍山市中心醫(yī)院進行治療的89例OEM相關(guān)不孕癥患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組公布的《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[4]中對子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)三合診檢查確診；（2）臨床資料完整者；（3）可正常排卵者；（4）手術(shù)無明顯失誤者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）GnRH-a 過敏或術(shù)前半年內(nèi)接受過GnRH-a治療者；（2）與OEM 無關(guān)不孕癥者；（3）合并子宮肌瘤、生殖器官畸形等器質(zhì)性病變者；（4）藥物依從性差者；（5）嚴(yán)重精神性疾病者；（6）嚴(yán)重心、肺、腎等功能障礙或惡性腫瘤者。納入者按其治療方法分為兩組，對照組（40例）患者腹腔鏡手術(shù)后不進行藥物治療，年齡20～35 歲，平均年齡（29.22±3.56）歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（21.39±1.43）kg·m-2；美國生育學(xué)會修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法（revision American Fertility Society，r-AFS）分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期18例，Ⅳ期11例；不孕時間1~7年，平均不孕時間（3.31±0.76）年。觀察組（49例）患者腹腔鏡術(shù)后采用GnRH-a 治療，年齡22～35 歲，平均年齡（29.73±3.47）歲，BMI（21.21±1.51）kg·m-2；r-AFS 分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期9例，Ⅲ期21例，Ⅳ期12例；不孕時間1~7年，平均不孕時間（3.20±0.82）年。兩組患者年齡、BMI、平均不孕時間和r-AFS 分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者腹腔鏡手術(shù)方法均參照OEM 不孕癥手術(shù)治療規(guī)范進行，均由同一醫(yī)生主刀完成。對照組患者術(shù)后不予以藥物治療，觀察組術(shù)后取法國IPSENPHARMA 公司生產(chǎn)的GnRH-a（批準(zhǔn)文號：H20140298，規(guī)格：3.75 mg）3.75 mg 溶于配套溶劑，然后于術(shù)后皮下注射GnRH-a 3.75 mg，1 次/月，連續(xù)注射3 次。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)[4]

治療3 個月后對受試者的臨床療效進行評價，分為顯效（癥狀消失，盆腔包塊明顯縮小或消失，婦科檢查無明顯陽性體征）、有效（癥狀明顯改善，盆腔包塊縮小，輕微性交痛，婦科檢查陽性體征不明顯）、無效（癥狀無明顯改善，盆腔包塊無變化或增大，婦科檢查陽性體征明顯）?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 不孕癥相關(guān)指標(biāo)及FSH、LH、E2 水平檢測 治療前及治療3 個月后分別采集受試者清晨空腹靜脈血5 mL，3000 r·min-1離心后，收集上清液置于-80 ℃冷藏待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）檢測血清糖類抗原125（glycoantigens125，CA125）、糖類抗原199（glycoantigens 199，CA19-9）、胎盤蛋白14（placental protein 14，PP14）、卵巢癌生物標(biāo)記物4（biomarker 4 for ovarian cancer，HE4）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）。

1.4.2 術(shù)后藥物不良反應(yīng) 每次注射GnRH-a后，比較兩組患者骨質(zhì)疏松、血管舒縮癥狀（潮熱、盜汗、失眠、抑郁）等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.3 術(shù)后隨訪 兩組受試者均隨訪24 個月，了解其妊娠和復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料用例（%）表示，行χ2檢驗；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較行t 檢驗，治療前后均數(shù)比較采用配對t 檢驗。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為93.88%，高于對照組有效率的72.50%（P=0.006），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者不孕癥相關(guān)指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前CA125、CA19-9、PP14、HE4水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），治療后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于治療前（P均＜0.05）；治療后組間比較，觀察組患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于對照組（P均＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者FSH、LH、E2 水平比較

兩組患者治療前FSH、LH、E2 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），治療后FSH、LH、E2 水平均低于治療前（P均＜0.05）；治療后組間比較，觀察組患者FSH、LH、E2 水平均低于對照組（P均＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者術(shù)后藥物不良反應(yīng)比較

觀察組（20.41%）和對照組（15.00%）總不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.5 兩組患者隨訪結(jié)果比較

觀察組患者妊娠率（67.35%）高于對照組（45.00%），復(fù)發(fā)率（8.16%）低于對照組（25.00%）（P均＜0.05）；流產(chǎn)率和妊娠方式兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表5。

3 討論

OEM 主要為活性內(nèi)膜細胞種植非內(nèi)膜區(qū)域而導(dǎo)致的疾病，多發(fā)生于育齡期婦女，青春期以前基本不發(fā)病，絕經(jīng)后病灶逐漸消失，可經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢上附著巧克力囊腫[5]。其引起的子宮、輸卵管、卵巢及其周圍組織粘連，使卵子排出難度增加，OEM 患者子宮容受性偏弱，胚胎著床難度大等是OEM 相關(guān)不孕癥發(fā)生的主要原因[6]。目前，OEM 以腹腔鏡治療為主，但由于組織嚴(yán)重粘連及病灶隱匿性，腹腔鏡手術(shù)時不一定能完全看清楚病灶，而殘留的病灶可在激素等刺激下繼續(xù)蔓延、擴散，又開始復(fù)發(fā)，阻礙胚胎正常著床發(fā)育。因此，需在術(shù)后給予適當(dāng)?shù)拇胧?，降低術(shù)后OEM 的復(fù)發(fā)率。有文獻[7-8]顯示，腹腔鏡術(shù)后予以卵巢和垂體功能抑制性藥物可引起子宮內(nèi)膜萎縮，造成閉經(jīng)，從而使殘存病灶失養(yǎng)壞死，降低術(shù)后OEM 復(fù)發(fā)率。

表2 兩組患者不孕癥相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

表2 兩組患者不孕癥相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

與對照組同期比較*P＜0.05。

組別 n觀察組 49對照組 40 CA125/（U·mL-1） CA19-9/（U·mL-1） PP14/（μg·L-1） HE4/（pmol·L-1）治療前 41.14±4.41 39.29±6.09 6.51±1.22 59.39±5.56治療后 20.60±3.26* 19.30±2.06* 2.03±0.54* 40.92±4.6*t 值 26.217 21.766 23.505 17.917 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療前 42.20±4.48 39.99±5.79 6.69±1.09 59.14±5.19治療后 28.39±3.57 29.30±4.12 3.63±0.98 47.47±4.96 t 值 15.247 9.514 13.203 10.281 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 兩組患者FSH、LH、E2 水平比較（±s）

表3 兩組患者FSH、LH、E2 水平比較（±s）

與對照組同期比較*P＜0.05。

組別 n觀察組 49對照組 40 FSH/（mU·mL-1） LH/（mU·mL-1） E2/（ng·L-1）治療前 6.66±1.03 4.96±0.31 70.50±4.22治療后 5.40±1.07* 4.30±0.23* 63.97±3.26*t 值 5.939 10.814 8.572 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療前 6.69±1.02 4.95±0.40 70.45±4.05治療后 6.00±0.59 4.47±0.27 66.67±3.53 t 值 3.703 6.962 4.450 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表4 兩組患者術(shù)后藥物不良反應(yīng)比較

表5 兩組患者隨訪結(jié)果比較［例（%）］

GnRH-a 是人工合成的十肽類化合物，與我們?nèi)梭w內(nèi)天然GnRH 結(jié)構(gòu)類似，但與促性腺激素釋放激素的親和力是天然GnRH 的80～100 倍[9]。GnRH-a 具有雙相調(diào)節(jié)功能，可促進TSH、LH 釋放，但長期使用可耗盡垂體GnRH-a 受體，使其產(chǎn)生相反的作用，抑制卵巢激素分泌，出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象，使殘留病灶壞死，從而影響治療OEM 的效果。孫丹等[10]研究顯示，GnRH-a 聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者臨床療效較好，可較好地維持患者體內(nèi)激素水平穩(wěn)定，降低復(fù)發(fā)率。本研究觀察組采用GnRH-a 進行治療發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效為93.88%，高于對照組的72.50%，提示在腹腔鏡術(shù)后予以GnRH-a 治療，對OEM 相關(guān)不孕癥患者療效較好。

CA125 是OEM 中具有標(biāo)記意義的一種高分子糖蛋白，具有抗原性，在正常卵巢組織中CA125不存在，但當(dāng)患者發(fā)生OEM 時可促進卵巢CA125 蛋白表達，使其進入血液造成血清CA125水平上浮。楊波等[11]研究顯示，血清CA125、CA19-9 等可反映OEM 情況及嚴(yán)重程度，對OEM 相關(guān)不孕癥具有一定的診斷價值。本研究結(jié)果中，兩組患者治療后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平顯著低于治療前，治療后觀察組患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平低于對照組。提示腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 治療效果較好，并且能降低復(fù)發(fā)相關(guān)因子水平。胡燕等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)后實施GnRH-a 治療可有效降低CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平，提高妊娠率和減輕復(fù)發(fā)率，與本研究結(jié)果一致。FSH、LH、E2 是臨床上常用來評價卵巢功能的指標(biāo)，其中E2 不僅是內(nèi)膜生長的必要條件，而且在OEM 的發(fā)生、發(fā)展中作用重大，是引起術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素之一[13-14]。本研究中兩組患者治療后FSH、LH、E2 水平低于治療前，治療后觀察組患者FSH、LH、E2 水平低于對照組，且觀察組患者復(fù)發(fā)率低于對照組。提示術(shù)后使用GnRH-a 治療在降低FSH、LH、E2 方面效果更好，并能降低復(fù)發(fā)率。雌激素水平的降低可能會產(chǎn)生藥物副反應(yīng)，本研究分析GnRH-a 藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組患者骨質(zhì)疏松和血管運動綜合征的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明GnRH-a安全性較高。此外，本研究經(jīng)為期2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組妊娠率為67.35%，高于對照組的45.00%。提示在腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 可提高育齡期相關(guān)不孕癥患者的術(shù)后妊娠率，與王蕾等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 對育齡期OME 相關(guān)不孕癥患者的臨床效果較好，可降低不孕癥相關(guān)因子水平，保護卵巢功能，提高術(shù)后妊娠率，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較高。