瘦素在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王娟，馬玉炯，郭倩，兀威

1 西安醫(yī)學(xué)院，西安710068；2 鎮(zhèn)巴縣人民醫(yī)院；3 西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院

慢性阻塞性肺疾?。–OPD 是一種常見的、可以預(yù)防和治療的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限，通常與顯著暴露于有害顆粒或氣體引起的氣道和（或）肺泡異常有關(guān)，最常見的呼吸道癥狀包括呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰，其他癥狀包括體質(zhì)量下降、食欲減退等［1］。我國COPD的總患病率呈上升趨勢，≥40歲人群COPD患病率高達(dá)13.7%［2］。COPD 的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，除了炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶－抗蛋白酶失衡等機(jī)制外，營養(yǎng)不良、自主神經(jīng)功能失調(diào)也能夠促進(jìn)COPD的發(fā)生、發(fā)展。瘦素不僅發(fā)揮調(diào)節(jié)食欲、維持能量平衡的作用，還對呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展起重要作用，與COPD、支氣管哮喘、肺動脈高壓、肺癌、肺部感染等多種疾病相關(guān)［3］。本文主要闡述瘦素與COPD 疾病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，以期為COPD 診治及預(yù)后評估提供新策略。

1 瘦素的功能及分泌特點(diǎn)

瘦素是一種來源于脂肪細(xì)胞的肽類激素，由位于人類7號染色體的肥胖基因編碼，以167個氨基酸肽的形式存在，通過與瘦素受體結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)。瘦素可以減少攝食，調(diào)節(jié)能量平衡，促進(jìn)脂肪分解以及減輕體質(zhì)量，瘦素也可以直接作用于下丘腦，刺激呼吸中樞，使呼吸頻率加快。瘦素還可以調(diào)節(jié)機(jī)體對缺氧的反應(yīng)性，對呼吸功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。瘦素受體還可以誘導(dǎo)某些信號級聯(lián)反應(yīng)，如Janus激酶2（JAK2）／細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活轉(zhuǎn)錄因子3（STAT3）。瘦素受體在全身均有表達(dá)，在人呼吸系統(tǒng)的表達(dá)集中在氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和黏膜下層，包括Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞也有表達(dá)。因此，肺組織是瘦素作用的靶器官之一［4］。瘦素的分泌有晝夜節(jié)律，血漿水平在22：00左右達(dá)到峰值，在10：00左右達(dá)到最低點(diǎn)。體質(zhì)量正常健康者的瘦素水平為3～5 ng/mL，而肥胖者的瘦素水平≥30 ng/mL［5-6］。不論是嬰幼兒還是成人，血漿瘦素水平均與脂肪量成正比。肥胖者瘦素水平升高，則可抑制食欲、增加能量消耗；禁食時瘦素水平下降，并向大腦發(fā)出饑餓信號，下丘腦的瘦素敏感神經(jīng)元啟動體內(nèi)穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，減少能量消耗。瘦素水平能夠反映機(jī)體的能量狀態(tài)［7］。

2 瘦素與COPD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1 瘦素與炎癥 氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥是COPD 的特征性改變，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與了COPD 的發(fā)病過程。COPD 患者肺內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞增多，激活的炎性細(xì)胞分泌大量的炎性介質(zhì)，如白介素（IL）-1、IL-5、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，參與氣道炎性反應(yīng)，破壞肺的正常組織結(jié)構(gòu)。炎癥可促進(jìn)氣道壁反復(fù)損傷，導(dǎo)致肌纖維組織過度產(chǎn)生，從而促進(jìn)小氣道氣流受限的發(fā)生，最終導(dǎo)致閉塞，繼發(fā)肺氣腫［8］。瘦素是一種促炎性脂肪因子，與炎癥反應(yīng)存在明顯相關(guān)性。COPD 的主要病因是吸煙和生物煙霧的暴露，可分為與吸煙相關(guān)的COPD 和與生物煙霧暴露相關(guān)的COPD 兩種類型。一項基于墨西哥女性COPD 患者的研究表明，與吸煙相關(guān)的COPD 相比，生物煙霧暴露相關(guān)的COPD 女性患者有明顯炎癥介質(zhì)的表達(dá)，其中胰島素、瘦素在生物煙霧暴露相關(guān)COPD 患者全身性炎癥的發(fā)展中起重要生理學(xué)作用［9］。乙醛可以增加與環(huán)境相關(guān)的COPD、肺間質(zhì)纖維化等疾病的風(fēng)險，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，瘦素即是有代表性的炎癥細(xì)胞因子之一［［10］。有研究報道，COPD 急性加重期瘦素水平比緩解期顯著升高，其水平與TNF-α、IL-6水平明顯相關(guān)。在一項瘦素在COPD 中作用的Meta 分析顯示，瘦素濃度與TNF-α 僅在病情加重時呈正相關(guān)，穩(wěn)定期COPD 患者的瘦素濃度與對照組無顯著差異［3］。研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平不僅與第1 秒用力呼氣容積呈負(fù)相關(guān)，與肺氣腫的進(jìn)展也密切相關(guān)，可以作為肺氣腫進(jìn)展的潛在性標(biāo)志物［11］。有文獻(xiàn)報道瘦素通過刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6 及某些趨化因子，瘦素分泌及反應(yīng)性失調(diào)會引發(fā)全身炎癥，結(jié)合肺氣腫的炎性特點(diǎn)，瘦素極有可能是肺氣腫潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。胞漿磷脂酶A2-α（cPLA2-α）是一種炎癥相關(guān)性蛋白，可以加重肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素通過瘦素受體絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB（OB-R/MAPK/NF-κB）的級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)肺cPLA2-α 表達(dá)，抑制cPLA2-α 途徑可能為肥胖相關(guān)肺部疾病的治療提供新思路［12］。

2.2 瘦素與氧化應(yīng)激 許多研究都表明COPD 患者存在氧化抗氧化的失衡，其氧化應(yīng)激不僅表現(xiàn)在肺局部，也涉及全身，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激增強(qiáng)，抗氧化能力相對減弱。在COPD 患者的呼出氣冷凝物、痰和血液中均可發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激標(biāo)志物的增加，如活性氧自由基（ROS）、羥自由基、過氧化氫、一氧化氮等。氧化劑可直接作用并破壞許多生物大分子導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙甚至死亡，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，參與多種炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。缺氧可引起人和動物脂肪細(xì)胞的氧化應(yīng)激，減少有益脂肪因子（如脂聯(lián)素）的產(chǎn)生，而增加瘦素的產(chǎn)生［13］。在中性粒細(xì)胞中存在瘦素受體，瘦素受體參與Janus激酶信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）信號通路的激活，并且瘦素對中性粒細(xì)胞的刺激可導(dǎo)致ROS 的產(chǎn)生。高瘦素血癥不僅與全身性氧化應(yīng)激相關(guān)，還與中性粒細(xì)胞氧化代謝的預(yù)激活有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與瘦素受體結(jié)合，在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶的的作用下導(dǎo)致激活子蛋白-1（AP-1）亞基的磷酸化，從而增加細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，瘦素通過NADPH 氧化酶/ROS/AP-1 途徑增加肺中cPLA2α/環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)［14］。COPD 患者常合并代謝綜合征，氧化應(yīng)激也參與了代謝綜合征的發(fā)病環(huán)節(jié)；與對照組相比，COPD 患者合并代謝綜合征組患者血清瘦素水平升高，脂聯(lián)素水平降低。瘦素不僅可以誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞以及非吞噬細(xì)胞中ROS 的形成，瘦素替代治療還可以顯著降低瘦素缺乏癥小鼠脂肪組織中NADPH 氧化酶的表達(dá)。最近在小鼠模型中研究了瘦素和氧化應(yīng)激之間的關(guān)系，結(jié)果表明增加的轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子2（Nrf2）信號可以抑制氧化應(yīng)激并改善下丘腦的瘦素抵抗［15］。瘦素可增加超氧陰離子（通過磷酸肌醇3-激酶、PI3K/Akt通路）、NADPH 氧化酶2 表達(dá)和硝基酪氨酸水平，在瘦素治療后患者NADPH 氧化酶4 的表達(dá)和過氧化氫水平降低。此外，瘦素還可以改變抗氧化酶、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的表達(dá)；在經(jīng)過瘦素處理的細(xì)胞中，促炎因子的mRNA表達(dá)也增加，說明瘦素不僅可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，也可以促進(jìn)炎癥的發(fā)生［16］。

2.3 瘦素與營養(yǎng)不良 COPD 患者常合并消瘦、營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良可以導(dǎo)致COPD 患者并發(fā)癥及病死率的增加，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。瘦素可以直接抑制脂肪合成，促進(jìn)脂肪分解，瘦素的濃度與脂肪質(zhì)量直接相關(guān)。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）反映脂肪組織與非脂肪組織的綜合質(zhì)量［17］，是評價營養(yǎng)健康狀況的指標(biāo)之一。在BMI及體脂百分比較高的受試者中，血中瘦素濃度明顯升高，瘦素可能與COPD 合并營養(yǎng)不良的發(fā)生有一定作用［3，18］。在穩(wěn)定期COPD患者中，血清瘦素水平與BMI 和脂肪量百分比呈正相關(guān)，而在急性加重期時明顯高于穩(wěn)定期及健康對照組，其原因可能為缺氧通過低氧誘導(dǎo)因子-1 誘導(dǎo)瘦素基因的表達(dá)，促使瘦素合成分泌增加。在一項對COPD 合并高血壓患者營養(yǎng)狀況的研究中發(fā)現(xiàn)，這些患者第1 秒用力呼氣容積較健康對照組下降1.5 倍，腰圍指數(shù)及腰圍/髖圍顯著增加，體脂質(zhì)量增加，瘦素及炎癥介質(zhì)的濃度也增加［19］。為探討COPD 患者全身炎癥反應(yīng)及營養(yǎng)狀況的相關(guān)性，選取中度、重度、極重度穩(wěn)定期COPD 患者共102 例，分別測量這些患者的C反應(yīng)蛋白（CRP）、瘦素、BMI，發(fā)現(xiàn)隨著COPD 患者嚴(yán)重程度的增加，CRP 隨之顯著升高，而瘦素、BMI 水平明顯降低，且瘦素與BMI之間存在顯著的正相關(guān)，而這種相關(guān)性在COPD 急性加重期并不存在［20］。研究發(fā)現(xiàn)，老年COPD 穩(wěn)定期患者，血清瘦素水平與BMI和脂肪含量呈正相關(guān)，與血清TNF-α 水平無關(guān)［5］。有研究認(rèn)為，瘦素雖然是評價營養(yǎng)狀況、炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)之一，其在COPD 急性加重期時明顯異常，但恢復(fù)滯后于其他臨床指標(biāo)（如呼吸頻率、氧分壓、肺總量等），因此瘦素不能作為評價COPD預(yù)后指標(biāo)［21］。

2.4 瘦素與抗蛋白酶 COPD 患者肺中存在破壞結(jié)締組織的蛋白酶和對抗其破壞作用的抗蛋白酶之間的不平衡，蛋白酶過多或者抗蛋白酶不足均可導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生肺氣腫。α1-抗胰蛋白酶（A1AT）是一種在肝臟中產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶抑制劑，是中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）的內(nèi)源性抑制劑，NE是中性粒細(xì)胞在炎癥過程中產(chǎn)生的一種蛋白水解酶，A1AT 在維持蛋白酶和抗蛋白酶平衡中起重要作用，是保持肺泡和小氣道的完整性所必需的酶類［22］。A1AT 通過調(diào)節(jié)促炎和抗炎介質(zhì)的表達(dá)，減少感染和炎癥對組織的蛋白水解損傷，對機(jī)體具有保護(hù)作用。蛋白酶抗蛋白酶平衡是瘦素依賴性的，瘦素通過JAK2-STAT3 途徑在肝臟Hep1-6 細(xì)胞系中刺激mRNA 和蛋白質(zhì)水平的A1AT 表達(dá)，而瘦素抵抗可能降低A1AT 水平，導(dǎo)致NE 活性增強(qiáng)，破壞肺組織結(jié)構(gòu)［23］。有研究證實(shí)，瘦素能夠調(diào)節(jié)肝臟中A1AT 表達(dá)，人類肥胖患者血清A1AT 水平降低，NE 活性增加，這與BMI 水平和瘦素抵抗相關(guān)。A1AT-NE 系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)單磷酸腺苷活化的蛋白激酶途徑影響能量消耗，NE 與其抑制劑A1AT 活性之間的失衡可能是肥胖、炎癥和胰島素抵抗發(fā)展的重要促成因素［24］。α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）是COPD 最常見的已知遺傳病因，與正常人群相比，AATD患者患COPD的風(fēng)險更高，并且通常在較年輕時進(jìn)展為肺氣腫，尤其是暴露在煙草煙霧中時。一項多中心的前瞻性研究表明，在AATD 患者中CRP、脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白、瘦素和組織型纖溶酶原激活物與基線肺氣腫相關(guān)。嚴(yán)重的AATD 會導(dǎo)致蛋白酶和抑制劑之間的失衡，促進(jìn)COPD、肝硬化和肝癌等疾病的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)脂肪肝相關(guān)性急性胰腺炎患者血清中的A1AT 水平明顯低于對照組，而瘦素水平高于對照組，分析A1AT 下降的可能原因?yàn)槭菟氐挚购蚇E 的過度激活，瘦素抵抗參與了脂肪肝相關(guān)性急性胰腺炎的發(fā)病，而A1AT 可能是改善此類胰腺炎治療的潛在靶點(diǎn)。Vaspin是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，與A1AT 具有40%的同源，不僅具有胰島素增敏作用，它還可以逆轉(zhuǎn)與胰島素抵抗相關(guān)的因子（如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子）的表達(dá)改變［25］。

3 小結(jié)

瘦素作為一種多功能激素，與COPD 發(fā)展密切相關(guān)。瘦素影響COPD 的機(jī)制涉及炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、營養(yǎng)不良等多個方面。但是，瘦素在COPD 疾病過程中具體作用還不完全明確，尤其是在氧化應(yīng)激、抗蛋白酶方面的研究相對較少，未來需要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床實(shí)驗(yàn)闡明其影響COPD 的確切機(jī)制，以便為COPD 的診治及預(yù)后評估提供新的策略。