熱療聯(lián)合放療代替放化療治療局部晚期宮頸癌的可行性相關(guān)研究

紀(jì)利嬌，張保楨

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010000)

0 引言

宮頸癌是我國(guó)發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。近年來(lái)，宮頸癌的發(fā)病率不斷提高。早中期宮頸癌患者常用的有效治療手段為子宮切除術(shù)，而局部晚期的患者由于已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，通常采用放、化療[1]，由于宮頸癌無(wú)明顯的早期癥狀，早期不易被發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)常已經(jīng)發(fā)展到中晚期，治療難度增大，預(yù)后較差[2]。近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，局部晚期宮頸癌的治療手段越來(lái)越多，但對(duì)于局部晚期宮頸癌的治療，目前仍存在爭(zhēng)議。指南推薦局部晚期宮頸癌患者治療方案首選同步放化療，雖近期療效尚可，但長(zhǎng)期大量的隨訪數(shù)據(jù)表明遠(yuǎn)期預(yù)后差，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。且對(duì)于無(wú)化療條件的宮頸癌患者，以上治療方案均不適用。熱療是一種利用物理能量向人體全身或局部組織傳遞，使靶組織吸收能量產(chǎn)生生物效應(yīng)的治療方法。熱療聯(lián)合手術(shù)、化療、放療等治療方法在惡性腫瘤的治療中臨床效果較為顯著，在常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中也已得到廣泛應(yīng)用，為臨床治療宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等提供了新的思路[4]。陳喆等教授在第十四屆中國(guó)西部地區(qū)放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議中的《晚期宮頸癌放化療聯(lián)合熱療的研究》一文中提出，已有研究證實(shí)了放療聯(lián)合熱療治療局部中晚期宮頸癌的有益效果，并且熱放療處理可作為局部晚期宮頸癌患者替代放化療第一線治療方案。本文結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 熱療及其治療惡性腫瘤的機(jī)制相關(guān)研究

熱療是一種新型的物理學(xué)治療方法，主要通過(guò)局部持續(xù)加熱，使熱量在腫瘤組織中凝集，達(dá)到40℃-45℃，使腫瘤局部維持較高的熱效應(yīng)，進(jìn)而選擇性殺傷或殺滅腫瘤細(xì)胞，而幾乎不對(duì)正常組織造成影響[5]。目前熱療已經(jīng)作為一種新型抗癌技術(shù)廣泛應(yīng)用于宮頸癌、肺癌、食管癌等惡性腫瘤的治療中。熱療治療惡性腫瘤的機(jī)制可能與以下幾項(xiàng)有關(guān)：①直接破壞腫瘤細(xì)胞：高溫可以破壞腫瘤細(xì)胞膜、改變其骨架，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成[6]；②抑制腫瘤血管生成：腫瘤細(xì)胞可分泌VEGF，其可刺激血管增生、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而熱療可以抑制腫瘤細(xì)胞中VEGF 的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，降低血清VEGF 水平，抑制腫瘤血管生成[7]；③誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：熱療可通過(guò)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和死亡受體等途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤死亡[8]；④提高機(jī)體免疫力：熱療能顯著提高細(xì)胞免疫相關(guān)免疫細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞功能，且可以使細(xì)胞產(chǎn)生大量熱休克蛋白，刺激腫瘤天然免疫適應(yīng)反應(yīng)[9];熱療可促進(jìn)NK 細(xì)胞產(chǎn)生白介素-2、干擾素C 和腫瘤壞死因子-α,增強(qiáng)細(xì)胞或體液免疫介導(dǎo)的抗腫瘤作用[10]；⑤熱療可增加放療療效：熱療與放療可作用于腫瘤細(xì)胞周期的不同時(shí)相，高熱可以增加乏氧細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，兩者結(jié)合可增大對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，同時(shí)熱療還能改變腫瘤的組織學(xué)和生理學(xué)特性，增加放療的效果[11]；⑥熱療可增加化療療效：熱療可加速血液循環(huán)、增加細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性，促進(jìn)化療藥物進(jìn)入癌細(xì)胞，增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性，而不增加骨髓抑制作用；且熱療可增加化療藥物的細(xì)胞毒性，減少甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生[12]。目前關(guān)于熱療治療宮頸癌等惡性腫瘤的機(jī)制以及療效的研究尚未完全明確，仍需要更加廣泛及深入的研究。

2 局部晚期宮頸鱗癌的治療方法相關(guān)研究

局部晚期宮頸癌是一組具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟將LACC(局部晚期宮頸癌)定義為狹義和廣義的。狹義的LACC 是指局部腫瘤大于4cm 的宮頸癌，包括ⅠB2 和ⅡA2 期宮頸癌；而廣義LACC 包括ⅠB2～ⅣA 期。對(duì)于局部晚期宮頸癌的治療方案，目前尚無(wú)定論，仍存在較多爭(zhēng)議。NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南提出可選擇同期放化療或根治性手術(shù)等治療方案，F(xiàn)IGO 宮頸癌診治指南及不少國(guó)家亦采取新輔助化療+手術(shù)治療的治療方案。朱安娜等得到研究將169 例ⅠB2 及ⅡA2 期宮頸癌患者入組，其中同期放化療組(A 組)49例，根治性手術(shù)組(B 組)58 例，新輔助化療+根治性手術(shù)組(C組)62 例，分析其臨床資料、毒副反應(yīng)及近期療效，研究結(jié)果顯示：局部晚期宮頸癌三種治療模式嚴(yán)重的毒副反應(yīng)發(fā)生率及近期療效無(wú)明顯差異[13]。蘭改枝等專家將180 例局部晚期宮頸癌患者按照治療方案的不同分為對(duì)照組(同步放化療)85 例與觀察組(同步放化療聯(lián)合局部熱療)95 例，對(duì)比兩組患者治療前、治療后免疫功能、不良反應(yīng)，以及近、遠(yuǎn)期臨床療效，結(jié)果顯示觀察組在免疫功能、療中不良反應(yīng)、近期療效及遠(yuǎn)期療效等方面均優(yōu)于對(duì)照組，即熱療聯(lián)合同步放化療可明顯改善局部晚期宮頸癌患者的免疫功能、減少局部晚期宮頸癌患者治療期間的不良反應(yīng)且能提高局部晚期宮頸癌患者的近遠(yuǎn)期療效[14]。近年來(lái)，關(guān)于宮頸癌治療的研究層出不窮，越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注局部晚期宮頸癌的療效及預(yù)后等問(wèn)題，其逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

3 放熱療代替放化療治療局部晚期宮頸鱗癌的可行性分析

熱療已在宮頸癌治療中較為廣泛的應(yīng)用，關(guān)于熱療用于局部晚期宮頸癌治療的研究也與日俱增。Franckena 等的研究結(jié)果顯示熱放療治療局部中晚期宮頸癌后長(zhǎng)期療效較標(biāo)準(zhǔn)放療得到改善；隨訪12 年后，熱放療組仍比標(biāo)準(zhǔn)放療組局部控制較好，且生存率比標(biāo)準(zhǔn)放療組較好。得出結(jié)論：熱放療治療治療局部中晚期宮頸癌中，長(zhǎng)期局部控制率及長(zhǎng)期生存率均得到重大改善，而不會(huì)增加毒性反應(yīng)，這種治療方案適用于不適合接受化療的宮頸癌患者[15]。但也有研究顯示熱療和放療結(jié)合治療局部晚期宮頸癌并無(wú)益處。Vasanthan 等的一項(xiàng)研究中收集了110 例局部晚期宮頸癌患者，將其隨機(jī)分為放療組及放療聯(lián)合熱療組。每例患者均接受外照射和近距離放射治療。放療聯(lián)合熱療組聯(lián)合使用射頻電容式加熱裝置，每周一次，每次60 分鐘，共進(jìn)行至少五次熱療。結(jié)果顯示：熱療組與非熱療組在生存率和局部控制率方面均無(wú)顯著性差異。接受熱療的IIb 期患者的生存率明顯較差，而局部控制率沒(méi)有差異。接受熱療的55 例患者中有10 例(18%)出現(xiàn)2～3 級(jí)急性毒性反應(yīng)，而未接受熱療的55 例患者中有2 例(4%)出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)。晚期毒性在兩組間無(wú)顯著性差異。結(jié)論：這項(xiàng)研究沒(méi)有顯示在放療的基礎(chǔ)上加用熱療治療局部晚期宮頸癌有任何益處[16]。目前，對(duì)于熱療治療宮頸癌的意見(jiàn)褒貶不一，而且臨床尚無(wú)明確的熱療治療宮頸癌相關(guān)指南指導(dǎo)診療，而對(duì)于無(wú)化療條件而治療受限的局部晚期宮頸癌患者，熱療在其綜合治療中的應(yīng)用尤為重要，目前，熱放療能否替代放化療成為一線治療方案的相關(guān)研究甚少，然而對(duì)于此類患者意義重大，需要更加深入、廣泛的研究。

4 小結(jié)

在世界范圍內(nèi)，宮頸癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤前列，而居我國(guó)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位，我國(guó)超過(guò)一半的患者被診斷為局部晚期。同步放化療已廣泛應(yīng)用于局部晚期宮頸癌的治療，但患者五年生存率仍不到2/3，因此迫切需要尋找更優(yōu)化的治療策略[17]。熱療是一種新的腫瘤治療手段，近年來(lái)，熱療得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，已有大量研究表明熱療在腫瘤治療中獲得了良好的效果。目前，在局部晚期宮頸癌的治療中，大部分臨床工作者傾向于同步放化療的治療方案，而對(duì)于部分不適用化療的患者，其治療嚴(yán)重受阻。在第四屆中國(guó)西部地區(qū)放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議中，陳喆等專家提出熱放療處理可作為局部晚期宮頸癌替代放化療的一線治療方案，此研究為不適合接受化療的局部晚期宮頸癌患者提供了新的治療方案，也為臨床工作者對(duì)局部宮頸癌的治療提供新的參考，具有較大的研究?jī)r(jià)值與意義。