中藥復(fù)方治療肺纖維化的作用機(jī)制研究進(jìn)展

趙晨昕，王志剛，楊霞

(天水市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 天水 741000)

0 引言

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種進(jìn)行性纖維化的間質(zhì)性肺炎，其發(fā)病率高，西醫(yī)治療手段有限，預(yù)后不良[1]。主要病理特點(diǎn)是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生，成纖維細(xì)胞積聚和肺實(shí)質(zhì)異常重塑[2]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)其主要的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“咳嗽”、“肺痿”、“肺痹”等范疇[3]，病機(jī)以肺、脾、腎三臟虛損為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，常用溫陽益氣、滋陰補(bǔ)腎、祛痰通絡(luò)、活血化瘀等治法，筆者查閱文獻(xiàn)，系統(tǒng)論述中藥復(fù)方治療IPF 的作用機(jī)制，為臨床及基礎(chǔ)研究IPF 提供全新的視角。

1 補(bǔ)腎法

1.1 補(bǔ)腎益肺化纖方

馬蘊(yùn)蕾[4]觀察補(bǔ)腎益肺化纖方對慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期合并肺纖維化的療效及對患者肺功能及生活質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益肺化纖方的療效顯著，可以明顯降低患者血清TNF-α，IL-6 的水平，改善患者肺功能及生活質(zhì)量。

1.2 右歸飲

唐磊[5]等研究右歸飲對肺纖維化大鼠的療效評價(jià)及作用機(jī)制結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與模型組相比，右歸飲中劑量組肺臟質(zhì)量明顯回落(P＜0.05)，Cydn、FVC 和質(zhì)量FVC 回升(P＜0.05)；Ri、FEV0.4/FVC%下降(P＜0.05)；血清中PGE2 水平下降(P＜0.05)；說明右歸飲能夠改善實(shí)驗(yàn)性肺纖維化大鼠的肺功能，與右歸飲降低血清中PGE2 水平，抑制炎性浸潤區(qū)的擴(kuò)散，延緩纖維化進(jìn)程有關(guān)。

1.3 補(bǔ)腎通絡(luò)方

劉真[6]用自擬方補(bǔ)腎通絡(luò)湯治療老年特發(fā)性肺纖維化，觀察肺功能、TGF-β1 及炎癥因子結(jié)果示：治療組總有效率為97.0%，對照組總有效率為62.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的肺功能、TGF-β1、炎癥因子指標(biāo)與治療前比較均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；說明補(bǔ)腎通絡(luò)湯治療老年特發(fā)性肺纖維化可改善患者的肺功能，提高患者生活質(zhì)量，其作用機(jī)制與抑制炎癥因子、阻斷TGF-β1 作用有關(guān)。

2 益氣法

2.1 益氣活血方

張桂才等[7]將60 例IPF 患者隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組給予糖皮質(zhì)激素醋酸潑尼松，治療組給予虎芪活血煎(虎杖、生黃芪、丹參、川芎、當(dāng)歸、陳皮、甘草等)治療，結(jié)果示：治療組總有效率76.7%(23/30)；對照組總有效率53.3%(16/30)，有效率治療組高于對照組(P＜0.05)；不良反應(yīng)發(fā)生率治療組低于對照組(P＜0.01)；牛學(xué)敏[8]等以自擬方(黃芪、丹參、云苓等中藥為主的益氣活血中藥)進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果示益氣活血方組大鼠肝纖維化顯著改善，PTEN 表達(dá)較肝纖維化組明顯增加(P＜0.01)，TGF-β1 mRNA 及蛋白表達(dá)明顯抑制(P＜0.05)，AKT、mTOR 及 p70S6K 的mRNA 及磷酸化蛋白表達(dá)較肝纖維化組明顯減少(P＜0.05)。提示益氣活血方可能通過調(diào)節(jié) PTEN及其下游信號因子的表達(dá)，阻止及逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

2.2 益氣養(yǎng)陰活血方

于國強(qiáng)[9]等選取肺纖維化患者94 例，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血方治療，結(jié)果示：觀察組總有效率(89.36%)顯著高于對照組(70.21%)，(P＜0.05)；觀察組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評分低于對照組(P＜0.05)；觀察組治療后 IL-6、TGF-β和TNF-α低于對照組(P＜0.05)；觀察組治療后FVC、FEV1、Dlco 高于對照組(P＜0.05)；表明益氣養(yǎng)陰活血方治療肺纖維化患者療效顯著，可降低炎性因子IL-6、TGF-β1 和TNF-α水平及改善患者肺功能。

2.3 參麥開肺散

杜家杰[10]觀察參麥開肺散聯(lián)合西醫(yī)治療系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化的療效及對氣道重塑指標(biāo)的影響，結(jié)果示治療12 周后，兩組的CT 氣道重塑指標(biāo)平均管壁厚度、WA%、TDR%水平均有所降低，且觀察組優(yōu)于對照組(P＜0.05)。兩組血清中MMP-9、TGF-β、HA、PC Ⅲ均降低，且觀察組低于對照組(P＜0.05)；觀察組患者的總有效率高于對照組(P＜0.05)，說明參麥開肺散聯(lián)合西醫(yī)治療可有效提升系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化患者的治療效果，抑制氣道重塑。

2.4 黃芪桃紅湯

鄧飛[11]等研究將118 例IPF 患者隨機(jī)分為兩組，對照組給予潑尼松治療，研究組在治療的基礎(chǔ)上給予黃芪桃紅湯持續(xù)治療3 個(gè)月后，結(jié)果示：研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)；2 組FVC%、DLCO%、PO2 均較治療前顯著升高，IGF-Ⅰ、IGFBP-4 水平均較治療前顯著降低，以研究組表現(xiàn)最為顯著(P＜0.05)。

3 溫陽法

3.1 補(bǔ)陽還五湯

李水芹[12]等研究發(fā)現(xiàn)20%、10% 補(bǔ)陽還五湯含藥血清干預(yù)后，與模型組比較，肺纖維化大鼠成纖維細(xì)胞中TGF-β1 的表達(dá)均有顯著減少(P＜0.05)，不同濃度的補(bǔ)陽還五湯含藥血清作用效果表現(xiàn)出一定的量效關(guān)系，說明補(bǔ)陽還五湯含藥血清能夠有效抑制TGF-β1 的表達(dá)，這可能是其防治肺纖維化作用的機(jī)制之一。尚磊[13]等研究補(bǔ)陽還五湯對矽塵所致肺纖維化大鼠血清PC Ⅲ和Ⅳ-C 含量的影響，結(jié)果與對照組比較，各組大鼠血清PC Ⅲ、Ⅳ-C 的含量逐漸升高，模型組最為明顯(P＜0.05)；與模型組比較，各給藥組大鼠血清PC Ⅲ、Ⅳ-C 含量均降低(P＜0.05)；表明補(bǔ)陽還五湯可以有效降低染塵大鼠血清PC Ⅲ、Ⅳ-C 的含量，從而抑制矽肺肺纖維化。

3.2 加味麻辛附子湯

李喜云[14]對納入研究的90 例IPF 病例進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)：在持續(xù)氧療的基礎(chǔ)上運(yùn)用溫陽益氣活血法(加味麻辛附子湯)治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化能改善患者的癥狀、體征、肺功能相關(guān)指標(biāo)及動(dòng)脈血氧分壓。

3.3 溫陽化瘀方

王慶軍[15]等研對80 例陽虛血瘀型IPF 受試者研究發(fā)現(xiàn)，對照組，試驗(yàn)組在對照組(口服乙酰半胱氨酸片)干預(yù)基礎(chǔ)上服用溫陽化瘀方發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組6 min 步行試驗(yàn)評分及血氧飽和度下降分?jǐn)?shù)、生活質(zhì)量方面均有明顯改善。

4 養(yǎng)陰法

4.1 麥門冬湯

藏明月[16]發(fā)現(xiàn)麥門湯可明顯抑制TGF-β1 和Smad3 蛋白表達(dá)，上調(diào)Smad7 蛋白表達(dá)，提示麥門冬湯可能通過調(diào)控TGF-β1、Smad3 和Smad7 蛋白表達(dá)，來改善博萊霉素所誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化病理狀態(tài)。劉銳[17]等研究發(fā)現(xiàn)麥門冬湯可通過促進(jìn)肺纖維化模型大鼠BMSCs 的細(xì)胞動(dòng)員，提高外周血BMSCs的數(shù)量從而達(dá)到防治IPF 的目的。

4.2 養(yǎng)陰清肺活血方

董廣通等[18]研究發(fā)現(xiàn)放射性肺纖維化大鼠外周血存在Th17 /Treg 失衡，養(yǎng)陰清肺活血方聯(lián)合醋酸潑尼松龍可有效減輕放射性肺纖維化大鼠局部肺組織纖維化程度，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié) Th17 /Treg 平衡有關(guān)。

5 扶正法

5.1 扶正化纖方

趙國靜[19]將IPF 患者隨機(jī)分為對照組及觀察組各30例，對照組以乙酰半胱氨酸治療，觀察組以扶正化纖方治療，治療后結(jié)果示：與對照組相比，觀察組6MWT、SGRQ 明顯改善(P＜0.05)。呂凌云[20]等研究50 例IPF 患者，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸，聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用扶正化纖湯聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療，比較兩組分析兩組臨床療效、胸部HRCT 評分、肺功能指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)。結(jié)果示聯(lián)合組治療后TLC、DLCO/VA、PaO2、PaCO2 與對照組比較 (P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.2 參龍煎

楊麗等研究[21]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方參龍煎劑可通過抑制IL-4、增強(qiáng)IFN-γ的表達(dá)以達(dá)到抗肺纖維化的目的，其內(nèi)在機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Th1 /Th2 細(xì)胞因子失衡有關(guān)。

5.3 扶正剔邪搜絡(luò)方

張寧等研究[22]發(fā)現(xiàn)扶正剔邪搜絡(luò)方可以減輕博萊霉素誘導(dǎo)IPF 大鼠肺組織炎性滲出，減少膠原沉積，其機(jī)制可能與扶正剔邪搜絡(luò)方降低大鼠VEGF-A及其受體VEGF-R2的表達(dá)水平，抑制IPF 大鼠肺組織的異常血管新生活動(dòng)有關(guān)。

6 宣肺、瀉肺法

6.1 瀉肺湯

安方玉[23]進(jìn)行了瀉肺湯對肺纖維化大鼠TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù)研究，結(jié)果示與模型組比較，瀉肺湯各劑量組肺功能EIP、EEP、RT、TV、EV、MV、AV 均顯著升高，肺泡灌洗液中SOD 活性顯著增高，MDA 含量顯著降低，肺組織Smad7 表達(dá)水平顯著升高(P＜0.05)；同時(shí)，瀉肺湯中、高劑量組血清TGF-β1 和TNF-α的含量均顯著降低，Smad2 表達(dá)水平明顯降低(P＜0.05)，說明瀉肺湯可通過下調(diào)TGF-β1、Smad2 及上調(diào)Smad7 來抑制TGF-β1/Smads 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗肺纖維化的作用。

6.2 宣肺化瘀方

張秀等研究[24]發(fā)現(xiàn)宣肺化瘀方能有效地防治肺纖維化，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控TGF-β/Smad 信號通路，抑制α-SMA的過度表達(dá)，進(jìn)而減少膠原纖維的形成。

7 其他

高悅等[25]運(yùn)用分子生物學(xué)方法研究瓜蔞薤白湯及從瓜蔞薤白湯中提取分離的化學(xué)成分抗肺纖維化的作用，研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞、薤白及瓜蔞薤白湯對TGF-β1 誘導(dǎo)的II 型肺上皮細(xì)胞纖維化抑制作用程度：瓜蔞薤白湯＞瓜蔞＞薤白。金東日[26]研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白白酒湯可以顯著抑制TGF-β1 誘導(dǎo)下的A549細(xì)胞發(fā)生纖維化。

宋遠(yuǎn)瑛[27]通過臨床研究比較了血府逐瘀湯和潑尼松對IPF 患者生活質(zhì)量改善情況的差異，結(jié)果表明，經(jīng)治療3 個(gè)月后，兩組患者的SGRQ 評分均降低，兩組患者的FEV1 和FVC 均顯著升高，以血府逐瘀湯組患者評分降低更明顯(P＜0.05)。

8 結(jié)語

肺纖維化治療較為困難，眾多研究者嘗試探索中醫(yī)藥方法治療肺纖維化，并涌現(xiàn)出大量的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。本文系統(tǒng)地總結(jié)了中藥及其復(fù)方防治IPF 的研究進(jìn)展，為中醫(yī)藥防治IPF 提供全新的參考依據(jù)。以“辯證論治”為指導(dǎo)思想的中醫(yī)治療理念在IPF 的治療中得到了極大的體現(xiàn)。許多研究表明，中藥復(fù)方、單味中藥、中藥提取物等均能改善患者癥狀及延緩病程進(jìn)展，并圍繞細(xì)胞因子機(jī)制從分子數(shù)據(jù)水平開始闡釋中藥治療肺纖維化的機(jī)制，為臨床選擇有效中藥組成適合的復(fù)方提供了較大的空間及治療依據(jù)。但在中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究中還存在著一些不足：目前的研究大部分局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究較少，缺少客觀統(tǒng)一的臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肺纖維化模型的建立多以西藥干預(yù)為主，不能完整地反應(yīng)肺纖維化的演變過程，還需進(jìn)一步完善。其次，應(yīng)擴(kuò)大藥物篩選范圍，借助各種新的研究手段，如基因芯片技術(shù)、蛋白芯片技術(shù)等藥理學(xué)方法進(jìn)一步闡明這些有效部位或單體與成纖維細(xì)胞間的作用機(jī)制，篩選有效且不良反應(yīng)小的中藥及中藥復(fù)方來防治肺纖維化，從而為患者帶來更優(yōu)質(zhì)的臨床療效。