血小板衍生生長因子在治療薄型子宮內(nèi)膜中的應(yīng)用

丁豆豆，佐滿珍

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院湖北省三峽大學(xué)人民醫(yī)院 宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000)

0 引言

子宮內(nèi)膜是一個(gè)呈周期性改變的組織，正常子宮內(nèi)膜厚度變化5mm～10mm 之間，子宮內(nèi)膜厚度是反映子宮內(nèi)膜容受性的一個(gè)臨床指標(biāo)，也是影響胚胎移植后受孕結(jié)局的一個(gè)預(yù)后條件[1]。薄型子宮內(nèi)膜指內(nèi)膜厚度低于胚胎著床的閾厚度，即超聲檢查時(shí)子宮內(nèi)膜厚度低于7mm，有研究指出，內(nèi)膜厚度在7 mm 以上是胚胎著床的重要條件[2]。當(dāng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞受損時(shí)會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜再生障礙，而宮腔操作、感染等均能致使子宮內(nèi)膜細(xì)胞受損。生長因子具有替代子宮內(nèi)膜受損細(xì)胞和受損子宮內(nèi)膜組織的潛力，許多學(xué)者開始探索將其用于薄型子宮內(nèi)膜診療當(dāng)中的可能性。

1 疾病概念

薄型子宮內(nèi)膜，又稱子宮內(nèi)膜功能減退類疾病，是由于內(nèi)分泌免疫失調(diào)、宮腔操作、局部創(chuàng)傷感染等因素導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能出現(xiàn)不同程度減退的一類疾病。薄型子宮內(nèi)膜這一疾病的具體定義到目前為止仍然沒能達(dá)成共識(shí)，一般認(rèn)為排卵之后的第六到第十天左右，子宮內(nèi)膜的厚度如果出現(xiàn)＜7 mm 的情況就可以被認(rèn)為患有薄型子宮內(nèi)膜[3]，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量過少、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)以及不孕。

子宮內(nèi)膜容受性，是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，子宮內(nèi)膜容受性降低是臨床胚胎移植反復(fù)失敗的主要原因之一，而薄型子宮內(nèi)膜的容受性較正常內(nèi)膜是明顯降低，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)以及不孕。目前，由于道德等原因，代孕在許多國家被禁止、子宮移植存在免疫排斥等風(fēng)險(xiǎn)，因此損傷后子宮內(nèi)膜修復(fù)的研究越來越受到科學(xué)家們重視。當(dāng)前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了諸多外源性間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)育為子宮內(nèi)膜干細(xì)胞，并在子宮內(nèi)膜的周期性增殖中發(fā)揮著重要作用。

2 血小板衍生因子

血小板衍生生長因子家族包含血小板生長因子(PDGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。血小板生長因子(PDGF)/血小板生長因子受體(PDGFR)家族對許多生理過程至關(guān)重要，PDGF能夠通過與其受體PDGFR 相結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)酪氨酸激酶磷酸化反應(yīng)的發(fā)生，有助于血管形成和維持細(xì)胞的正常功能及增殖遷移，血小板衍生生長因子受體的PDGF 依賴性激活對正常生長發(fā)育至關(guān)重要[4]。PDGF 可刺激血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等的有絲分裂，促進(jìn)結(jié)締組織細(xì)胞生長，參與組織重建愈合。PDGF 受體廣泛存在于成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞等，可與PDGF 特異性結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖分化。

VEGF 是一種血管通透性調(diào)節(jié)因子，由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子(placental growth factor,PIGF)構(gòu)成，其可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成，其中VEGF 是促進(jìn)血管形成過程中最關(guān)鍵的促血管生成因子，可與兩種跨膜酪氨酸激酶受體結(jié)合而發(fā)揮作用[5]。VEGF具有明顯的促進(jìn)毛細(xì)血管生成的作用，參與提高血管的通透性，并且刺激內(nèi)膜細(xì)胞的增生和分化，還能使蛋白酶活性增加從而使基質(zhì)降解。

3 血小板衍生因子與子宮內(nèi)膜的關(guān)系

3.1 PDGF 與子宮內(nèi)膜的關(guān)系

PDGF 是由四種不同的多肽鏈 (A、B、C、D) 通過二硫鍵連接起來的五種蛋白異構(gòu)體 (PDGF-AA、-BB、-CC、-DD) 組成家族，它們以不同的親和力和PDGF-α、PDGF-β、PDGFαβ特異性結(jié)合，其中PDGF-BB 是唯一能和α、β、α三種特異結(jié)合的生長因子，可以誘導(dǎo)PDGFR 磷酸化和激活磷酸肌醇 (phosphoinositide 3-kinase, PI3K)，而PI3K 信號(hào)通路參與細(xì)胞的增殖、存活、運(yùn)動(dòng)、血管生成等許多途徑[6]。因此PDGF-BB 可促進(jìn)多種細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞增殖、遷移以及血管形成，如能引起成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生和游走，并能促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞增生，在組織損傷及修復(fù)中占據(jù)關(guān)鍵地位，是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)、參與多種組織器官生理活動(dòng)與病理損傷修復(fù)過程的重要生長因子[7,8]。

子宮內(nèi)膜組織中含有免疫反應(yīng)性表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)-抗體以及表皮生長因子和PDGF-β受體。并且PDGF 可促進(jìn)粘膜傷口的修復(fù)，從而可能也對子宮內(nèi)膜的生長有促進(jìn)作用。有研究表明，PDGF 可在子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞中表達(dá)，主要集中表達(dá)于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的胞漿中[9]。PDGF 可與PDGF 受體結(jié)合，并作用于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的有絲分裂及增殖。張瑋等研究表明，PDGF-BB是PDGF 家族中的一員，其對細(xì)胞DNA 的合成有強(qiáng)烈的促進(jìn)作用，能夠促進(jìn)多種細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的分裂增生，并且可以通過促進(jìn)膠原合成和膠原酶的活化作用來協(xié)調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)的更新，從而達(dá)到修復(fù)粘膜傷口的作用[10]。子宮內(nèi)膜修復(fù)再生的過程與粘膜傷口修復(fù)的過程極其相似，故PDGF-BB 可在子宮內(nèi)膜的修復(fù)再生過程中起到重要作用。Chen CY 等的研究證明，PDGF-BB 途徑是內(nèi)皮細(xì)胞募集人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞用于胎盤血管形成的途徑[11]。

3.2 VEGF 與子宮內(nèi)膜的關(guān)系

有研究表明，VEGF-C 主要在妊娠早期或胚胎種植期的子宮內(nèi)膜基底層的腺上皮、間質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，參與子宮內(nèi)膜蛻膜化[12]。王京等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抑制著床期的子宮內(nèi)膜后，實(shí)驗(yàn)組VEGF-A 的表達(dá)量顯著減少，胚胎著床率隨之降低，而未受影響的子宮內(nèi)膜VEGF-A 呈現(xiàn)均一高表達(dá)，并且子宮內(nèi)膜中保守表達(dá)的VEGF-A 參與了子宮內(nèi)膜容受性的構(gòu)建，增加了子宮內(nèi)膜血管的通透性，促進(jìn)血管迅速生長，從而改善內(nèi)膜組織的血液供應(yīng)，刺激胚泡著床[13]。子宮內(nèi)膜受損修復(fù)過程中，組織血管的修復(fù)尤為重要，而無論是月經(jīng)后生理性子宮內(nèi)膜的修復(fù)，還是宮腔操作后病理性子宮內(nèi)膜的修復(fù)，VEGF 作為一種調(diào)控因子，在促進(jìn)血管新生過程中極為關(guān)鍵。張華等發(fā)現(xiàn)，VEGF 可以通過自分泌或旁分泌的機(jī)制刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、移位及其結(jié)構(gòu)形成，促進(jìn)血管生長發(fā)育并維持血管的通透性，進(jìn)而促進(jìn)血漿蛋白在細(xì)胞基質(zhì)中沉積，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞長入提供臨時(shí)基質(zhì)[7,14]。

VEGF 在胚泡發(fā)育、胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞侵入、胎盤血管生成及網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等一系列生理過程中也發(fā)揮著重要作用，參與妊娠早期血管的形成，并在此過程中占據(jù)主導(dǎo)地位。徐俊等研究了VEGF 在正常早期妊娠及早期自然流產(chǎn)患者的蛻膜及絨毛組織中是否的表達(dá)，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，正常早孕組VEGF 表達(dá)明顯高于先兆流產(chǎn)組及稽留流產(chǎn)組，表明隨著VEGF 表達(dá)水平的降低，，其妊娠結(jié)局可能越差[15]。研究表明，在絨毛組織中VEGF 主要表達(dá)于絨毛的滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞漿中，在蛻膜中VEGF 主要表達(dá)于蛻膜細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿中，而且VEGF 在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組絨毛和蛻膜組織中的表達(dá)均顯著低于正常早孕組[16]。

3.3 PDGF 與VEGF 的關(guān)系

國外研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB 的表達(dá)可以通過調(diào)節(jié)VEGF-R2信號(hào)和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖來防止血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的異常血管生成。Gianni-Barrera R 等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PDGF-BB 限制VEGF 信號(hào)的激活，從而限制了血管擴(kuò)張的程度，并使小口徑的血管擴(kuò)張可以成功地完成血管分裂，從而形成正常的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，并可將血管異常生長轉(zhuǎn)化為正常的微血管網(wǎng)絡(luò)，從而防止血管異常生長[17]。

PDGF 還可通過刺激VEGF 從而間接促進(jìn)微血管的生長。曹波等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VEGF 因子可由血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)分泌，PDGF-BB 可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF，并能在多種組織工程中有效的應(yīng)用，能進(jìn)一步推進(jìn)組織工程替代物更好地應(yīng)用于臨床[6]。

4 展望

薄型子宮內(nèi)膜可降低子宮內(nèi)膜的容受性，從而直接影響妊娠率，是現(xiàn)代社會(huì)造成不孕癥的主要因素之一，但對于該疾病的治療仍是臨床醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)之一。子宮內(nèi)膜細(xì)胞是一個(gè)動(dòng)態(tài)再生過程，然而任何損傷子宮內(nèi)膜基底層的宮腔操作均可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生能力減退，其一旦受到損傷，恢復(fù)過程相當(dāng)困難。然而據(jù)報(bào)道，全球每年行人工流產(chǎn)的人數(shù)約4 400萬，多次人工流產(chǎn)的患者中，約有一半以上的患者子宮內(nèi)膜基底層會(huì)受到損害，導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生[18]。目前大多研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜的厚度與妊娠結(jié)局密切相關(guān)，越來越多學(xué)者表明薄型子宮內(nèi)膜對妊娠結(jié)局有負(fù)面影響。對于薄型子宮內(nèi)膜的治療方案，一直在不停的更新?lián)Q代，傳統(tǒng)治療主要包括手術(shù)治療、激素治療等，各種治療均不同程度有一定成果，但目前醫(yī)學(xué)工作者仍在為尋找一種最佳治療方案。

血小板生長因子相對于其他生長因子來說，制備較為簡單，可以通過自體制備，制備后其外周血小板計(jì)數(shù)并不會(huì)發(fā)生明顯變化，反而，自體來源這一得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，可以避免血源性感染及免疫排斥反應(yīng)等相關(guān)問題，避免了傳播疾病以及異種重組基因產(chǎn)品可能改變?nèi)祟愡z傳結(jié)構(gòu)的擔(dān)憂，倫理學(xué)爭議小，這種預(yù)防方式的安全性能夠令人接受，可大范圍推廣。

近年以來，生長因子參與子宮內(nèi)膜修復(fù)的研究備受社會(huì)關(guān)注。其中血管發(fā)生對子宮內(nèi)膜有效地修復(fù)再生、為胚胎植入提供血管化的容受性子宮內(nèi)膜非常重要，血小板衍生生長因子被證實(shí)是促血管生成因子，可明顯刺激血管平滑肌細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞等，參與微血管及毛細(xì)血管網(wǎng)的形成，可促進(jìn)組織血管的修復(fù)，從而改善子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)，刺激子宮內(nèi)膜的損傷修復(fù)。血小板衍生生長因子在內(nèi)膜自我修復(fù)中起著重要作用，血小板衍生生長因子療法可為治療薄型子宮內(nèi)膜提供一種新型的治療思路，目前，已經(jīng)有越來越多的生長因子用于臨床疾病的治療，然而，在對子宮內(nèi)膜的探索中仍存在許多問題，我們期待這些問題在臨床醫(yī)師和科研工作人員的共同努力下被一一攻克，為薄型子宮內(nèi)膜提供一種新的有效的治療手段。