高遷移率族蛋白1與膀胱腫瘤相關(guān)性的研究進展

溫鵬，黃小龍，何衛(wèi)陽

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400000；2.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，重慶 400000)

0 引言

據(jù)統(tǒng)計，膀胱癌在全球范圍內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)病率中居于第9 位[1]，是我國泌尿生殖系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。膀胱腫瘤在病理組織學(xué)上以尿路上皮癌最為多見，約占90%以上，由于復(fù)發(fā)和進展是尿路上皮癌的典型生物學(xué)特征，在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后輔以化療在業(yè)內(nèi)已成為治療非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)的主要治療方案，然而腫瘤細胞在化療藥物的作用后可以產(chǎn)生獲得性藥物抵抗，即化療耐藥，有報道稱大約有40%的膀胱腫瘤患者在5 年內(nèi)由于化療耐藥而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[2]；放射治療在肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)的治療中占有重要地位，對于不適合或者不愿意接受根治性膀胱切除手術(shù)的患者，放射治療可作為一項替代治療方案，隨著放療技術(shù)在臨床中的不斷運用，國內(nèi)外關(guān)于膀胱腫瘤放療抵抗的報道也日趨增多，如何降低膀胱腫瘤對放、化療的抵抗也因此成為目前學(xué)界內(nèi)研究的熱點問題。HMGB1 是廣泛分布于真核生物細胞核內(nèi)的一種高度保守的非組蛋白染色質(zhì)結(jié)合蛋白，其主要功能是穩(wěn)定染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[3]，近年來，研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 在膀胱腫瘤中呈現(xiàn)過表達現(xiàn)象，與膀胱腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，并參與膀胱腫瘤放、化療抵抗的發(fā)生，因此，本文就目前HMGB1 與膀胱腫瘤的關(guān)系及研究進展作一綜述。

1 HMGB1 的結(jié)構(gòu)與功能

HMGB1 在1997 年因發(fā)現(xiàn)其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中具有較快的遷移速率而得名，人類的HMGB1 基因位于染色體13q12,結(jié)構(gòu)序列高度保守，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄翻譯，并進行一系列糖基化、甲基化、磷酸化等修飾加工后而成型為蛋白分子，HMGB1分子是由215 個氨基酸構(gòu)成的單肽多鏈，具有兩個DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個酸性末端，與DNA 結(jié)合后在細胞核內(nèi)參與DNA 復(fù)制、損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄以及核小體組裝等生理活動[4-5]，HMGB1 還能通過細胞主動分泌和被動釋放的形式在細胞外維持和調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生[6]，此外，研究報道HMGB1 在調(diào)控腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤治療抵抗等方面也發(fā)揮著重要作用[7]。

2 HMGB1 與膀胱腫瘤的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 在正常組織中表達極低，在肝癌、宮頸癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中表達水平明顯增高，且與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切關(guān)系[8]，隨著對HMGB1 的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其與膀胱腫瘤也有著密切的相關(guān)性。

2.1 HMGB1 在膀胱腫瘤中呈現(xiàn)過表達現(xiàn)象

在WANG 等[9]開展的一項探究HMGB1 與膀胱腫瘤關(guān)系的研究中，共納入64 位患者術(shù)后病檢結(jié)果證實為膀胱癌的組織標(biāo)本，通過免疫組織化學(xué)染色、PCR 法分析腫瘤組織和正常膀胱組織中HMGB1 的表達情況，研究結(jié)果顯示HMGB1 在腫瘤組織中呈現(xiàn)過表達現(xiàn)象，而在正常組織中表達量極低。在Jiang 等[10]的一項研究報道中，對39 例膀胱癌患者的腫瘤組織和癌旁正常組織中的HMGB1 表達水平通過Western blot 進行檢測，結(jié)果顯示在膀胱腫瘤組織中HMGB1 表達明顯升高，與癌旁正常組織中的HMGB1 低表達水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；同樣在HUANG 等的報道中[11]，qRT-PCR 分析結(jié)果顯示膀胱腫瘤組織中的HMGB1 mRNA 表達水平明顯高于癌旁正常組織(P＜0.05)，并且在Western blot 檢測結(jié)果也進一步得到證實。

2.2 HMGB1 參與調(diào)控膀胱腫瘤的進展

研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其確切機制目前尚未明確，可能與腫瘤中過表達的HMGB1 水平誘導(dǎo)腫瘤血管生成有關(guān)[12]。在一項探究HMGB1 與膀胱腫瘤生物活性關(guān)系的試驗研究中[13]，對膀胱癌細胞株5637、T24 通過siRNA 轉(zhuǎn)染沉默HMGB1 的表達，MTT 結(jié)果顯示抑制HMGB1的表達后5637 和T24 的細胞增殖率均降低；流式細胞術(shù)結(jié)果顯示抑制HMGB1 表達后細胞周期停滯在G0/G1 的腫瘤細胞比例增加，且細胞凋亡率升高；Transwell 細胞體外侵襲實驗結(jié)果顯示抑制HMGB1 后腫瘤細胞的侵襲能力減弱。學(xué)者印胡濱等在探究HMGB1 的表達與膀胱腫瘤細胞的惡性生物學(xué)行為的研究報道中[14]，對膀胱癌細胞株T24 細胞進行siRNA 轉(zhuǎn)染以干擾HMGB1 的表達后，結(jié)果也顯示沉默HMGB1 表達后T24 細胞的增殖受到抑制，遷移及侵襲能力降低。在另外一項體外試驗中，研究結(jié)果也得出沉默HMGB1 表達后BIU-87 的細胞增殖能力下降、凋亡率升高的類似結(jié)論[15]。

2.3 HMGB1 影響膀胱腫瘤患者預(yù)后

腫瘤預(yù)后直接影響患者生存期和生活質(zhì)量，國內(nèi)外學(xué)者對于膀胱腫瘤的預(yù)也進行了大量研究，目前認為膀胱腫瘤的預(yù)后與腫瘤的分級、分期、腫瘤大小以及腫瘤數(shù)目等因素關(guān)系密切；近些年來，HMGB1 在腫瘤進展過程中的作用日漸突出，研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 的表達水平與結(jié)直腸癌的腫瘤分期呈正相關(guān)，并且可視為腫瘤預(yù)后的一項分析指標(biāo)[16]。YANG 等在一項探究HMGB1 與膀胱腫瘤患者預(yù)后相關(guān)性的研究中指出[17]，HMGB1 的過表達與膀胱腫瘤的分級、分期密切相關(guān)，通過Kaplan-Meier 生存分析顯示HMGB1 表達增高的患者，其無腫瘤進展期和總生存期越短(P＜0.001)，多因素分析進一步證實HMGB1 是膀胱腫瘤患者的獨立預(yù)后因素。Suren 等在研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 的表達水平在肌層浸潤性膀胱癌中明顯高于非肌層浸潤性膀胱癌(P=0.046)，并指出HMGB1 可作為膀胱腫瘤預(yù)后的一項重要監(jiān)測指標(biāo)[18]。此外，在WU 等的一項探究HMGB1 的過表達與腫瘤預(yù)后關(guān)系的meta 分析中指出，膀胱腫瘤組織中HMGB1 表達水平越高，患者總生存率及無腫瘤進展期往往越差[19]。

3 HMGB1 與膀胱腫瘤治療抵抗

研究發(fā)現(xiàn)HMBG1 可參與細胞自噬、DNA 損傷修復(fù)、促進免疫逃逸等機制產(chǎn)生腫瘤治療抵抗[20]，與此同時也使HMGB1在近些年的抗腫瘤治療領(lǐng)域里成為了研究熱點。化療耐藥是膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因之一，目前關(guān)于HMGB1 對膀胱腫瘤化療耐藥影響的研究報道尚且有限，YIN 等開展的一項研究表明，HMGB1 可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生使膀胱腫瘤細胞對吉西他濱的化療敏感性降低，產(chǎn)生化療抵抗，而抑制HMGB1 的表達水平，可增加吉西他濱對膀胱腫瘤的細胞毒性效應(yīng)[21]。放療是晚期膀胱腫瘤的重要治療手段，在減輕患者血尿癥狀及緩解疼痛方面效果顯著，可以延長患者的生存期以及改善生活質(zhì)量；Shrivastava 等在研究報道中指出[22]，HMGB1 與膀胱腫瘤放療抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，其機制可能為HMGB1 參與調(diào)節(jié)放療后腫瘤細胞DNA 的損傷修復(fù)，能夠使放射治療后DNA 鏈破壞的腫瘤細胞繼續(xù)復(fù)制和存活，研究中體外細胞試驗結(jié)果顯示敲除HMGB1 后，膀胱腫瘤細胞對放療的敏感性明顯增強，且經(jīng)照射后HMGB1 敲除組DNA 發(fā)生損傷的比例高于HMGB1 保留組2 倍以上；另外也有研究報道細胞外的HMGB1 可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境引起膀胱腫瘤細胞對放射治療產(chǎn)生抵抗，采用甘草素(glycyrrhizin)特異性抑制HMGB1 的胞外釋放后膀胱腫瘤細胞對放療的敏感性增強，腫瘤細胞增殖受到抑制[23]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，HMGB1 在膀胱腫瘤中呈現(xiàn)過表達現(xiàn)象，且與膀胱腫瘤的進展和預(yù)后密切相關(guān)，有望成為一項預(yù)測和評估膀胱腫瘤患者預(yù)后的新型分子指標(biāo)；此外，HMGB1 在膀胱腫瘤的治療抵抗中起著重要作用，目前其具體機制尚不十分明確，相信隨著對HMGB1 在膀胱腫瘤中的不斷深入研究，HMGB1 將成為膀胱腫瘤治療的一個新靶點，將會為增強膀胱腫瘤治療效果和克服腫瘤治療抵抗提供新的治療思路。