紫外線光療治療皮膚病的歷史發(fā)展

鞏育彤，商永明

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東省淄博市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，山東 淄博 255300)

0 引言

紫外線是波長(zhǎng)為10～400nm 的光線，可以分為波長(zhǎng)320～400nm 的長(zhǎng) 波UVA、波長(zhǎng)280～320nm 的中波UVB、波長(zhǎng)100～280nm 的短波UVC。根據(jù)紫外線對(duì)生物的作用，在醫(yī)療上又把紫外線劃分為不同的波段：黑斑紫外線UVA 在320～400nm波段；紅斑紫外線UVB 在280～320nm 波段；滅菌紫外線UVC在200～280nm 波段。目前臨床主要利用人工UVB 以及UVA光照療法治療皮膚疾病。

1 紫外線光療的起源

紫外線來自太陽(yáng)。公元前約3000 年，古埃及人首先發(fā)現(xiàn)太陽(yáng)光照對(duì)人體有益[1]。許多世紀(jì)以來，很多皮膚疾病的治療中都采用了日光療法。到18 世紀(jì)，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中開始出現(xiàn)陽(yáng)光治療多種疾病的報(bào)告：1735 年Fiennius 記錄，他用日光浴療法治愈一例嘴唇上的癌性增生[2]；1776 年，LePeyre 和LeConte 發(fā)現(xiàn)，通過晶狀體聚集的陽(yáng)光可以加速傷口愈合，破壞腫瘤細(xì)胞[3]。

2 紫外線的發(fā)現(xiàn)

1801 年，德國(guó)物理學(xué)家 Johann Wilhelm Ritter 發(fā)現(xiàn)可見光譜的紫羅蘭色末端之外存在不可見的光線，該光線能夠比被稱為“氧化射線”的紫羅蘭色光更快地使浸泡氯化銀的紙張變暗，Ritter 將這種不可見的光線命名為“化學(xué)射線”，后來改名為紫外線。1878 年，他再次發(fā)現(xiàn)短波紫外線能夠?qū)?xì)菌造成一定致命影響，并將其用于滅菌[4]。

1903 年，Barnard 和Morgan 用一個(gè)棱鏡和幾種弧光燈通過實(shí)驗(yàn)確認(rèn)紫外線最大的殺菌作用發(fā)生在226-328nm 的射線上[5]。在1904 年至1905 年間，Hertel 首次針對(duì)光對(duì)微生物的影響進(jìn)行了嚴(yán)格的定量評(píng)估，利用熱電堆和電流計(jì)，他證明來自電弧燈的人工紫外線比可見光更致命，效價(jià)順序?yàn)?UVC＞UVB＞UVA＞可見光。他還觀察到一些細(xì)胞受到紫外線照射后會(huì)產(chǎn)生包括逃避、旋轉(zhuǎn)、循環(huán)轉(zhuǎn)圈、相互纏繞、收縮或是死亡的多種不同反應(yīng)行為[6]。

3 醫(yī)療紫外線燈

3.1 弧光燈

弧光燈也稱為氣體放電燈，是第一個(gè)有效的人工光源。弧光燈由兩個(gè)電極組成，兩個(gè)電極之間有等離子體(電弧)，被密封在一個(gè)透明的裝有氣體(例如汞或氙)的外殼中。通過施加高電壓，電子返回基態(tài)時(shí)被激發(fā)并發(fā)出激光[7]。不同的氣體和壓力會(huì)導(dǎo)致不同的光譜輸出。該燈主要用于光動(dòng)力療法中，用于治療痤瘡和光化性角化病[8]。

3.2 熒光燈

熒光燈是圓柱形玻璃管，上面涂有熒光粉并含有汞。當(dāng)電流施加到玻璃管的端部時(shí)，汞被蒸發(fā)到更高的狀態(tài)，當(dāng)汞下降到其基態(tài)時(shí)就會(huì)產(chǎn)生輻射。涂在玻璃管上的熒光粉起著熒光團(tuán)(即發(fā)熒光的生色團(tuán))的作用。熒光粉吸收光，再以更長(zhǎng)的波長(zhǎng)重新發(fā)射[7]。熒光燈可用于皮膚病的診斷和治療，是皮膚病學(xué)中最常用的治療性紫外線來源。目前臨床常用的Wood 燈，通常被用于診斷白癜風(fēng)、真菌感染和紅斑等疾病，它發(fā)出UVA，而UVA 會(huì)被皮膚的熒光團(tuán)(膠原蛋白，彈性蛋白和卟啉)吸收，然后以更長(zhǎng)的波長(zhǎng)作為可見光重新發(fā)射[10]，從而顯示出不同的顏色。

3.3 TL-12 飛利浦燈

這款近紫外寬譜燈發(fā)出270-350 nm 的光譜，覆蓋少量的UVC、所有UVB 和特定波長(zhǎng)的UVA[11]。它被作為寬譜紫外線燈治療銀屑病[12]。

3.4 TL-01 紫外線燈

1984 年，為了開發(fā)一種可以減少寬譜UVB 帶來的紅斑反應(yīng)的紫外線光源[13]，開發(fā)了實(shí)驗(yàn)性熒光燈Philips TL-[14]。該燈發(fā)出311 nm 的窄帶UV 光譜，可促使組氨酸產(chǎn)物UCA 由反式異構(gòu)化轉(zhuǎn)為為順式異構(gòu)化，增強(qiáng)免疫抑制能力[15]；降低表皮中朗格漢斯細(xì)胞密度并改變其形態(tài)；抑制自然殺傷細(xì)胞活性和Th淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)局部和全身免疫應(yīng)[16]。TL-01 照射后出現(xiàn)的紅斑反應(yīng)比寬譜UVB 明顯減少，并且對(duì)銀屑病、特應(yīng)性皮炎療效甚佳[17-18]。副作用主要有紅斑，增生，水腫，皮膚郎格罕斯細(xì)胞枯竭以及患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。

3.5 紫外線發(fā)光二極管

發(fā)光二極管(LED)是將電流轉(zhuǎn)換為波長(zhǎng)范圍為274 至1300 nm 的窄帶光的半導(dǎo)體。LED 可以發(fā)出與激光相同的波長(zhǎng)，但能量輸出較低，因此LED 提供的光線更柔和，不會(huì)像激光一樣帶來組織損壞的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因?yàn)長(zhǎng)ED 可以制成面板，所以與激光相比它們可以覆蓋更大的身體表面積，從而縮短了治療時(shí)間[20]。目前LED 已被應(yīng)用于光動(dòng)力療法(PDT)、痤瘡、美容等治療中。

3.6 激光器

在激光器中，入射和發(fā)射的光子具有相同的波長(zhǎng)、相位和方向，該特性使激光器具有單色(即單個(gè)波長(zhǎng))和相干光譜輸出[22]。波長(zhǎng)由光通過其光學(xué)腔中的激光介質(zhì)(例如固體、液體、氣體)確定，再根據(jù)激光靶向的血紅蛋白、黑色素、人造色素(紋身)和膠原蛋白等目標(biāo)生色團(tuán)的深度和吸收特性進(jìn)行選擇。

當(dāng)前，激光是根據(jù)選擇性光皮分解(即選擇性熱損傷)的原理工作的。其中選擇的波長(zhǎng)將優(yōu)先被靶組織(生色團(tuán))吸收，并對(duì)靶組織造成破壞，但對(duì)周圍組織的熱損傷很小。為了限制沉積在皮膚內(nèi)的熱能的數(shù)量，組織對(duì)光的暴露持續(xù)時(shí)間(脈沖持續(xù)時(shí)間)要根據(jù)目標(biāo)的大小進(jìn)行選擇，并保證足夠量，較小的目標(biāo)需要較短的脈沖[22]。能量密度必須足以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)靶組織的破壞[23]。目前，激光已被用于治療良性血管瘤、贅疣、色素痣、瘢痕、色素性胎記、以及除皺、去除紋身等。

4 紫外線光照療法

真正的現(xiàn)代光療始于紫外線療法之父 Niels Ryberg Finsen。1896 年，F(xiàn)insen 發(fā)現(xiàn)了陽(yáng)光對(duì)細(xì)菌具有破壞作用，據(jù)此開發(fā)了一種“化學(xué)射線”燈并成功治愈一例尋常性狼瘡[24]，他也因此在1903 年獲得諾貝爾獎(jiǎng)[53]。

皮膚病中治療中使用過的光療方法主要有PUVA、UVA1、寬譜UVB、窄譜UVB、光動(dòng)力療法、體外光透療法和308nm 準(zhǔn)分子療法。

4.1 PUVA

PUVA 也稱為光化學(xué)療法，是UVA 光和8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(MOP)的組合。1974 年，照明工程師、光物理醫(yī)生和皮膚科醫(yī)生共同開發(fā)了發(fā)射高強(qiáng)度UV 的紫外線輻射器，與口服補(bǔ)骨脂素配合用于治療銀屑病。這代表了PUVA治療的真正開始[26]。補(bǔ)骨脂素(MOP)是植物中發(fā)現(xiàn)的化合物，當(dāng)口服或局部應(yīng)用時(shí)，它吸收光并在皮膚細(xì)胞中產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，從而產(chǎn)生治療效果[27]。20 世紀(jì)70 年代，中國(guó)醫(yī)生利用口服中藥白芷配合紫外線光療治療銀屑病，并和西方傳統(tǒng)的補(bǔ)骨脂素方法做比較，發(fā)現(xiàn)二者并無(wú)效果上的差異，且副作用較少[28]。

PUVA 主要用于治療銀屑病、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎[84]、真菌病、多形性光疹和早期皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤等。不良反應(yīng)主要有皮膚灼熱、水皰、瘙癢和惡心。長(zhǎng)期高劑量暴露于PUVA 會(huì)引起光老化，并增加皮膚癌(尤其是鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤)的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。

4.2 光動(dòng)力療法

光動(dòng)力療法(PDT)是通過使用光敏劑來放大可見光或激光的治療作用的方法。將光敏劑(例如5-氨基乙酰丙酸)應(yīng)用于皮膚，使其積聚在靶細(xì)胞中。靶細(xì)胞吸收光，與氧氣形成活性氧，并選擇性使細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療目的。1900 年，德國(guó)一位醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生 Oscar Raab 發(fā)現(xiàn)吖啶經(jīng)閃電激發(fā)可殺死草履蟲，就此提出光動(dòng)力對(duì)細(xì)胞具有殺傷作用[19]。1904 年Tappeiner 研究發(fā)現(xiàn)光敏劑聯(lián)合光照殺滅細(xì)胞的現(xiàn)象具有氧依賴性，并首次提出了“光動(dòng)力效應(yīng)”的概念來描述這種氧依賴的光敏化現(xiàn)象。2000 年ALA-PDT 獲得美國(guó) FDA 的批準(zhǔn)，用于治療光化性角化病[21]。

PDT 可有效治療光化性角化病、原位鱗狀細(xì)胞癌、淺表性基底細(xì)胞癌、和結(jié)節(jié)性基底細(xì)胞癌[32]以及尖銳濕疣[33]，局部應(yīng)用可治療銀屑病[34]。對(duì)于由念珠菌、馬拉色菌、皮膚癬菌等真菌等引起的皮膚感染[35]、玫瑰痤瘡[25]、鮮紅斑痣[31]等也有一定治療作用。最常見的副作用主要包括光毒性反應(yīng)和疼痛。

4.3 寬譜中波UVB

寬譜中波UVB(BB-UVB)波長(zhǎng)280-320nm,它是紫外線輻射中最具生物活的波段。1923 年，德國(guó)William Henry Goeckerman首先利用高壓汞燈加局部焦油制成的人工寬譜UVB，用于治療銀屑病[36]。1953 年，英國(guó) John Ingram 將人工寬譜紫外線與蒽環(huán)類藥物合用做為另一種治療皮膚疾病的方法[37]。利用UVB光療治療皮膚疾病的方迅速流行。

BB-UVB 可誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞凋亡，抑制表皮細(xì)胞遞呈抗原及NK 細(xì)胞的功能[81]，降低血清sTNFB -R[82]；提高黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性，促進(jìn)黑素生成，并提高黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)能力和黏附功能[83]。常見副作用主要有皮膚發(fā)熱、瘙癢、紅腫、針刺感、色素沉著等[81-82],長(zhǎng)期UVB 暴露會(huì)增加皮膚過早老化和皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。后來其逐漸被療效更好的窄譜UVB(NB-UVB)取代。

4.4 窄譜中波UVB

窄譜中波UVB(NB-UVB，311-313 nm)最初開發(fā)用于治療銀屑病。1976 年，Parish 與Jaenicke 發(fā)現(xiàn)300—313nm 波長(zhǎng)的窄譜UVB 治療銀屑病效果最佳，而295nm 波長(zhǎng)以下的紫外線幾乎沒有任何治療效果[1]。NB-UVB 照射皮膚，可誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞凋亡；降低干擾素-g、白介素IL-2 和IL-12 等因子的表達(dá)；抑制表皮朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量和功能，降低其活性，抑制免疫反應(yīng)；抑制皮膚中淋巴細(xì)胞增殖[38]；并刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子，促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖；激活酪氨酸酶促進(jìn)黑素合成；激活磷酸化黏著斑激酶及基質(zhì)金屬蛋白酶2，促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移[39]。它可有效治療銀屑病、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、玫瑰糠疹、慢性濕疹、皮膚瘙癢癥、多形日光疹、扁平苔蘚、環(huán)狀肉芽腫、斑禿、掌跖膿皰病等疾病[39]。對(duì)于嚴(yán)重的脂溢性皮炎、變異性卟啉癥、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥和先天性紅細(xì)胞生成性卟啉癥[85]也有治療效果。NB-UVB 還可以與局部藥物(如卡泊三醇)或口服藥物(如類維生素A)組合使用，以增強(qiáng)功效，縮短皮膚病治療進(jìn)程[40-41]。

NB-UVB 安全性高，可以給兒童和孕婦使用[40]。NB-UVB暴露最常見的副作用是急性光毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為紅斑、瘙癢、發(fā)熱、皰疹等[42]。如果在治療期間未進(jìn)行足夠的眼睛保護(hù)，可能會(huì)出現(xiàn)結(jié)膜炎和角膜炎[43]，長(zhǎng)期照射可使患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[40]。

4.5 體外光化學(xué)療法

1980 年代初，出現(xiàn)一種新的光療方法，即體外光化學(xué)療法(ECP)，用于姑息治療紅皮病性皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)[44]，1988 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療該病。1994 年，在關(guān)于CTCL 的分期和治療建議的國(guó)際共識(shí)會(huì)議上，ECP 被推薦為治療紅皮病性CTCL 的一線治療方法。除此之外，ECP 在異基因骨髓移植后慢性GVHD[46]，心臟、肺和腎移植受者的急性同種異體移植排斥反應(yīng)，克羅恩病的治療中也能夠發(fā)揮一定作用[47]。

4.6 UVA1 光療

1992 年，UVA1(340-400 nm)首次用于治療特應(yīng)性皮炎[48]。UVA1 能夠到達(dá)皮膚的深層真皮部分，誘導(dǎo)皮膚浸潤(rùn)性T 輔助細(xì)胞的凋亡[49]；抑制淋巴細(xì)胞向表皮的遷移、減少真皮內(nèi)與IgE相結(jié)合淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)目[50-51]，最終達(dá)到治療特應(yīng)性皮炎的效果。同時(shí)促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞的膠原合成[51],因此它是一種有效的治療硬化性疾病的方法[52]。除此之外，對(duì)于色素性蕁麻疹、蕈樣肉芽腫、真菌病[53]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤、多形性日光疹和手足部皮炎均有效[50]。

4.7 308nm 準(zhǔn)分子激光

308nm 準(zhǔn)分子激光使用惰性氣體氯化氙(XeCl)作為活性介質(zhì)，通過短時(shí)高電流放電，不穩(wěn)定的氯化氙分子迅速分解為氙和氯兩個(gè)成分，這種不穩(wěn)定的分子就稱為準(zhǔn)分子，在此過程中，不穩(wěn)定的氯化氙準(zhǔn)分子受到激發(fā)而發(fā)出波長(zhǎng)為308 nm 的紫外線激光[54]。因其波長(zhǎng)為308 nm 處于最佳的銀屑病光譜區(qū)域(300-313 nm)，因此治療銀屑病效果顯著。銀屑病皮損處接受308nm 的UVB 照射后，具有免疫學(xué)意義的生色團(tuán)(例如核DNA)吸收UVB 輻射，引起其DNA 斷裂，從而導(dǎo)致皮損處活化的T 淋巴細(xì)胞增殖減少；UVB 輻射上調(diào)腫瘤抑制基因p53，進(jìn)一步引起細(xì)胞周期停滯和凋亡[54]。受準(zhǔn)分子激光治療后白癜風(fēng)病變區(qū)域的黑素細(xì)胞增殖明顯、并加速?gòu)拿蚁虮砥みw移[55]；表皮中過氧化氫的水平降低[61]，從而促使皮膚復(fù)色。

308nm 準(zhǔn)分子激光最初由美國(guó)海軍研發(fā)用于軍事領(lǐng)域[56]，它的首次臨床使用是在1980 年代初期的角膜手術(shù)中[57]。1997年Bonis 及其同事將308nm 準(zhǔn)分子激光引入皮膚病學(xué)領(lǐng)域[58]用來治療銀屑病。2000 年，308 nm 準(zhǔn)分子激光獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，可用于治療銀屑病和白癜風(fēng)。2005 年通過中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的認(rèn)證進(jìn)入中國(guó)。

與傳統(tǒng)的全身光療相比，308nm 準(zhǔn)分子激光產(chǎn)生的組織相互作用與311-313nm 窄譜紫外線療法的作用相當(dāng)，但在308nm準(zhǔn)分子激光療法中觀察到T 細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)增加[59]，這說明其具有更高的應(yīng)答率和更好更快的療效；另外，308nm 準(zhǔn)分子激光僅對(duì)患病的皮膚區(qū)域進(jìn)行有針對(duì)性的照射，不影響周圍正常皮膚，能夠有效降低皮膚產(chǎn)生光老化、皮膚癌等有害放射效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

除銀屑病之外，308nm 準(zhǔn)分子激光幾乎可用于治療所有對(duì)UVB 敏感的皮膚病，包括白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、慢性手足濕疹、頭部濕疹、色素沉著、斑禿、痤瘡、口周皮炎、扁平苔蘚[60]、等，在皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤、淋巴增生性疾病[45]、結(jié)節(jié)性瘙癢癥、局部性硬皮病、生殖器地衣性硬化癥、環(huán)狀肉芽腫等光敏性皮膚疾病上也有一定治療作用[60]。

4.8 308 單頻準(zhǔn)分子光(MEL)

308nm 單頻準(zhǔn)分子光是通過固定的高頻電場(chǎng)作用于封閉燈管中的氯原子和氙原子，氯原子接受一個(gè)來自氙原子的電子，被激活后兩個(gè)原子結(jié)合成不穩(wěn)定的準(zhǔn)分子，從而產(chǎn)生308nm 單頻準(zhǔn)分子光[62]。其主要治療機(jī)制與308nm 準(zhǔn)分子激光相似，可促使皮損區(qū)域T 淋巴細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞增殖[63]。同時(shí)促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖和向表皮遷移[64]，降低表皮過氧化氫水平[61]，促進(jìn)皮損的復(fù)色。

2003 年Leone 等首次將308nm MEL 用于治療白癜風(fēng)，療效顯著[65]。近年來國(guó)內(nèi)外諸多研究表明，308nm MEL 與 308nm準(zhǔn)分子激光在治療白癜風(fēng)的療效與安全性方面的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[63,66-68]。對(duì)于尋常型銀屑病[70-71]和掌跖膿皰病[70,72]同樣效果良好。除此之外，在無(wú)色素痣[73]、斑禿[74]、濕疹[75]毛囊炎[76]手部特應(yīng)性皮炎[77]結(jié)節(jié)性癢疹、局限性硬皮病[78]蕈樣肉芽腫[79]、外陰硬化性苔蘚、環(huán)狀肉芽腫[78]、難治性漿細(xì)胞性炎[80]等疾病的治療上，均有治愈或明顯改善的報(bào)道。

在治療過程中，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性光毒性反應(yīng)?？沙霈F(xiàn)輕度紅斑、水腫、水皰、脫屑，以及輕度瘙癢、疼痛、暫時(shí)性色素沉著等反應(yīng)，一般患者可耐受，對(duì)癥處理后可逐漸消退[63]。此外，周俊等[69]研究發(fā)現(xiàn)，以常規(guī)治療劑量308nm MEL對(duì)小鼠皮膚進(jìn)行長(zhǎng)期照射具有一定致癌性。但人與小鼠種屬不同，且小鼠皮膚薄，黑素細(xì)胞缺乏，患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)高于人類。由于該研究對(duì)象非人類皮膚，因此此結(jié)論尚不能直接評(píng)估 308 nm 準(zhǔn)分子光對(duì)人體皮膚的致癌性，這還需進(jìn)一步研究。

與脈沖式發(fā)光的308nm 準(zhǔn)分子激光相比，308nmMEL 是封閉燈管中的穩(wěn)定308nm 波長(zhǎng)的光源[62]，由燈管直接照射，照射光斑面積大，能量無(wú)損耗。308 nm 準(zhǔn)分子激光因需更換氯罐，耗材成本高，而308 nm MEL 無(wú)耗材，因此維護(hù)成本和治療費(fèi)用相對(duì)較低，患者依從性好。這些優(yōu)勢(shì)將使 308 nm MEL 在實(shí)際應(yīng)用中更具潛力[63]。