腦動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

孫廣普，杜佳，陳三俊，張繼偉，王廣

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科病房，河北 承德 067000)

0 引言

腦動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis ISR)是腦動(dòng)脈支架置入術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是由于各種因素綜合所致。歸納整理以往對(duì)腦動(dòng)脈ISR 的研究發(fā)現(xiàn)，各中心腦動(dòng)脈ISR 比例并相差懸殊，多數(shù)研究在3%至30%之間[1-5]，值得進(jìn)一步探討。為了能減少ISR 的發(fā)生率，學(xué)者們不斷探索引起ISR 的危險(xiǎn)因素及其病理機(jī)制以使ISR 的發(fā)生率降到最低，但是研究結(jié)論不盡一致。造成ISR 發(fā)生率差異較大的因素很多，例如支架因素、術(shù)者因素及患者因素。

本文整理前人的研究，將ISR 的危險(xiǎn)因素分歸納為支架因素(支架類型、支架直徑、支架長(zhǎng)度、支架斷裂、支架膨脹不全和貼壁不良)，術(shù)者因素(術(shù)后殘余狹窄、MORI 分型、支架膨脹不全，貼壁不良)，患者因素(年齡、吸煙、飲酒、是否規(guī)范使用抗血小板聚集藥物、糖尿病、高血壓、高脂血癥、炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1)、活化血小板增高、C 反應(yīng)蛋白增高、高同型半胱氨酸血癥、病變血管狹窄長(zhǎng)度及程度、狹窄血管的彎曲度、狹窄血管的最小管腔直徑、術(shù)后殘余狹窄等未知的因素)[6-8]。 防止ISR 的發(fā)生不僅要知道其危險(xiǎn)因素有哪些，更重要的是要明確其發(fā)生機(jī)制，只有這樣才能有效的避免再狹窄的發(fā)生。

1 ISR 的發(fā)生機(jī)制

1.1 ISR 的機(jī)制

ISR 的機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：(1)血管的彈性回縮；(2)血管的重塑性；(3)內(nèi)膜過(guò)度增生。ISR 的病理生理機(jī)制可以分為三個(gè)階段[9]：第一階段：在支架剛置入后的幾分鐘內(nèi)，血小板將在支架表面聚集和激活，且會(huì)分泌大量的細(xì)胞因子從而促使血栓形成，此階段應(yīng)用具有良好生物相容性的涂層的支架則可以抑制血栓的形成；第二階段：支架置入術(shù)后的幾周內(nèi)，血管內(nèi)皮的機(jī)械損傷部位將有大量的白細(xì)胞聚集且白細(xì)胞分泌出大量細(xì)胞因子對(duì)損傷的內(nèi)皮產(chǎn)生修復(fù)，過(guò)度修復(fù)則會(huì)導(dǎo)致血管再狹窄；第三個(gè)階段：炎癥反應(yīng)階段，支架置入后的幾個(gè)月甚至幾年內(nèi)，在這個(gè)過(guò)程中血管壁將重新組織，平滑肌細(xì)胞向損傷部位增生和遷移，導(dǎo)致新生內(nèi)膜的過(guò)度增殖，從而導(dǎo)致血管壁的重構(gòu)引起ISR。

國(guó)外學(xué)者 Byrne RA[10]等認(rèn)為ISR 的機(jī)制可分為五類：(1)斑塊破裂的急性或亞急性脫垂；(2)血管壁的彈性回縮；(3)收縮性重塑；(4)新生內(nèi)膜過(guò)度增生(由于細(xì)胞外基質(zhì)沉積和平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增生)；(5)支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化。ISR 的機(jī)制尚未明確，上述學(xué)者的研究也可為臨床工作提供一定的指導(dǎo)意義。

1.2 炎癥反應(yīng)

在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，炎性細(xì)胞產(chǎn)生和分泌各種炎癥因子來(lái)促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈硬化過(guò)程中是指單核巨噬細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁，激活內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生和分泌多種促炎物質(zhì)，如大量細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促使局部動(dòng)脈內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而使單核巨噬細(xì)胞趨向性進(jìn)入內(nèi)膜，從而導(dǎo)致形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，多種炎癥因子已被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物[11-12]。

炎癥因子對(duì)ISR 的作用機(jī)制：

IL6、IL8 和IL33(白細(xì)胞介素6、8 和33)：IL-1(白細(xì)胞介素1) 是前炎癥細(xì)胞因子，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，且可以作用于多種細(xì)胞，從而激發(fā)一系列炎癥反應(yīng)[13]。IL-1 能誘導(dǎo) IL-6 等多種炎癥因子的產(chǎn)生，是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的致炎因子[14]，IL-1β可促進(jìn) IL-8 的釋放。IL-8 是由單核細(xì)胞產(chǎn)生，屬于趨化性因子，IL-8 可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附和聚集到血管內(nèi)皮的功能，還能使單核細(xì)胞牢固地黏附到單細(xì)胞層，啟動(dòng)新內(nèi)膜的形成[15]。IL-33 治療可增強(qiáng)人血管中ICAM-1 和MCP-1 的表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞，并促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附[16]。此外，IL-33 治療可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中炎癥因子如IL-6 和IL-8 的表達(dá)。IL-33 治療還通過(guò)激活NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[17]。

TNF-α(腫瘤壞死因子): TNF-α是由血管內(nèi)皮的損傷從而釋放的一種腫瘤壞死因子，而TNF-α可促使IL-6 的釋放，兩者具有協(xié)同作用[18]。

MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白1)：血管損傷后引起炎癥反應(yīng)，通過(guò)MCP-1 促使單核細(xì)胞聚集[19]。支架置人后，血管內(nèi)皮受到機(jī)械刺激，機(jī)體會(huì)激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化，釋放炎癥因子，而炎癥因子又促使其他細(xì)胞活化，從而形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加速內(nèi)膜增生、平滑肌的增殖和遷移，進(jìn)而導(dǎo)致ISR[18]。

綜上，炎癥因子對(duì)ISR 的影響，我們需要關(guān)注的是：①研發(fā)組織相容性高的支架，如藥膜支架、生物可吸收支架等。②術(shù)者操作過(guò)程應(yīng)盡可能避免血管損傷，如選擇與血管直徑匹配的支架、合適的球囊及其釋放壓力等。③術(shù)后應(yīng)用藥物，如阿托伐他汀、雙聯(lián)抗血小板聚集藥物等?？傊?，避免或者減少炎癥反應(yīng)可降低ISR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和內(nèi)膜過(guò)度增生

ISR 伴隨著平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜增殖與遷移[20]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與血管疾病相關(guān)的主要有組織蛋白酶B、K、L、S 等[21]。這些蛋白酶能夠分解細(xì)胞外的膠原蛋白、纖維蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，促使平滑肌細(xì)胞遷移，從而導(dǎo)致ISR。但是目前對(duì)于組織蛋白酶在支架置人術(shù)后的機(jī)制鮮有研究，組織蛋白酶的表達(dá)是否對(duì)平滑肌的增殖和遷移具有密切聯(lián)系，需要進(jìn)一步研究。支架置入操作和支架本身對(duì)血管壁的刺激，可導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)[22]，在炎癥因子的作用下，血管平滑肌開(kāi)始增殖和遷移，血管內(nèi)壁損傷部位開(kāi)始出現(xiàn)增殖細(xì)胞和大量的細(xì)胞基質(zhì)，進(jìn)而內(nèi)膜重塑[23]。隨著支架的更新，目前已有了藥物洗脫支架，這類支架與以往的支架相比，最大的優(yōu)勢(shì)就是能夠抑制內(nèi)膜增生，支架術(shù)后聯(lián)合抗血小板藥物治療，可減緩ISR 的發(fā)展過(guò)程，但是這種支架也存在一個(gè)重要問(wèn)題，藥膜支架具有細(xì)胞毒性，這種毒性能夠抑制生理性的內(nèi)膜增生[24]，因此對(duì)于藥膜支架需要我們尋找出一種盡可能不影響內(nèi)膜生理性增生也能避免過(guò)度增生的支架。

支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化(in-stent neoatherosclerosis ISNA):目前對(duì)ISNA 機(jī)制研究尚不明確。有研究認(rèn)為支架段內(nèi)皮功能損傷是導(dǎo)致ISNA 的重要原因。支架置入后可能會(huì)引起血管的損傷。支架置入后的血流動(dòng)力學(xué)改變可能激活內(nèi)皮細(xì)胞再生，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和細(xì)胞間黏附分子-1 及血管細(xì)胞黏附分子-1 的表達(dá)，并導(dǎo)致單核細(xì)胞遷移到內(nèi)皮下，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，最終動(dòng)脈粥樣硬化形成[25,26]。

1.4 其他危險(xiǎn)因素的作用機(jī)制

(1)糖尿?。禾悄虿』颊咧Ъ苤萌胄g(shù)后ISR 的發(fā)生率明顯升高。其機(jī)制可能是與糖尿病患者內(nèi)皮功能異常、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、凝血與纖溶穩(wěn)態(tài)失衡以及膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。

(2)高血壓和吸煙：均是引起動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期高血壓使血管壁承受的壓力增大，則會(huì)引起血管內(nèi)血管活性物質(zhì)、腎素和血管緊張素水平升高，進(jìn)而使血管平滑肌長(zhǎng)期維持在較高張力水平，從而加速了AS 的進(jìn)程，增加再狹窄的發(fā)生率[27]。吸煙者ISR 發(fā)生比例明顯高于不吸煙者，吸煙是AS 和腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，吸煙可升高纖維蛋白原、增強(qiáng)血小板聚集性、增加血細(xì)胞比容、降低HDL-C 和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。煙草中的尼古丁和 一氧化氮(NO)會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，引起動(dòng)脈壁水腫，繼而血小板粘附增強(qiáng)，膽固醇沉著，纖維蛋白原升高，同時(shí)尼古丁能夠促進(jìn)茶酚胺釋放，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈痙攣和血液流速減慢，更容易形成血栓[28]。因此術(shù)后適當(dāng)控制患者血壓和禁煙以減少動(dòng)脈狹窄的發(fā)生。

2 展望

目前，對(duì)腦動(dòng)脈ISR 的危險(xiǎn)因素、預(yù)防及治療研究越來(lái)越多。

有研究認(rèn)為對(duì)ISR 預(yù)防應(yīng)該著重多普勒超聲等影像技術(shù)對(duì)再狹窄率的評(píng)估以及傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì) ISR 作用的研究，如何降低血管內(nèi)支架再狹窄的發(fā)生率目前仍是腦血管介入治療面臨的難題，但隨著腦血管介入治療的不斷進(jìn)步、壯大，對(duì) ISR 預(yù)防的研究一定會(huì)有突破性的進(jìn)展[29]。也有研究表明，對(duì)于支架的研究，研發(fā)的重點(diǎn)應(yīng)該是更薄的支架支柱和更具生物相容性的聚合物涂層以及完全可生物吸收的支架[22,23]。

有研究冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后早期血栓形成的重要預(yù)測(cè)因素是：支架尺寸過(guò)小，殘留夾層的存在，受損的TIMI 血流和支架近端或遠(yuǎn)端的殘留病變[30]，類比這些預(yù)測(cè)因素也可能是腦動(dòng)脈支架術(shù)后血栓形成的預(yù)測(cè)因素，有待研究。

生物可吸收支架(BRS)主要用于冠狀動(dòng)脈，其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)為在置入初期提供徑向支撐，避免血管彈性回縮和負(fù)性重構(gòu)。支架完全吸收后，解除其對(duì)血管的束縛，從而使血管恢復(fù)正常舒縮功能。其他潛在優(yōu)勢(shì)還包括不影響后期影像檢查，不影響旁路移植手術(shù)等[31,32]。理論上BRS 也可以消除支架內(nèi)血栓形成和再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[33]。類比BRS 用于腦血管狹窄會(huì)有同樣的優(yōu)勢(shì)，近來(lái)對(duì)BRS 的研究不盡理想，尚待進(jìn)一步研究。

Yuan，Yuan 等[34]研究得出，較低的miRNA-143 和miRNA-145血漿水平預(yù)示著ISR 的風(fēng)險(xiǎn)較高且預(yù)后較差。巨濤等[35]研究得出：血清 miRNA-126 和miRNA-210 水平檢測(cè)可用于顱內(nèi)動(dòng)脈ISR 的診斷和預(yù)測(cè)，并可能成為該疾病的基因檢測(cè)指標(biāo)。由于該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不是完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，仍需開(kāi)展多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)。估計(jì)未來(lái)會(huì)有更多ISR 的預(yù)測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)。