治療非小細(xì)胞肺癌新藥
——MET抑制劑capmatinib

王 濤

（江蘇護(hù)理職業(yè)學(xué)院 江蘇·淮安 223005）

近年來，肺癌已經(jīng)成為全球最主要的癌癥死因之一，嚴(yán)重危害人類生命健康。根據(jù)腫瘤組織病理學(xué)，肺癌又分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC約占85%。相關(guān)研究表明，間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymalepithelialtransition factor,MET）基因是NSCLC的一種重要腫瘤驅(qū)動基因和治療靶點，MET基因的異常狀態(tài)主要包括MET 14外顯子跳躍（MET exon14 skipping，METex14）突變、MET基因擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)，其中METex14突變是公認(rèn)的致癌驅(qū)動因子，其在新診斷的轉(zhuǎn)移性NSCLC總體發(fā)生率為3%～6%，METex14突變晚期NSCLC預(yù)后極差，目前尚無明確的治療方案可針對這種侵襲性肺癌。Capmatinib是一種口服 MET抑制劑，由諾華制藥公司研發(fā)，于2020年5月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療攜帶METex14突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。Capmatinib的分子式為C23H17FN6O，分子量為412.43，結(jié)構(gòu)式如圖1所示，推薦劑量為每次400毫克，每日兩次，口服給藥。本文對capmatinib的作用機(jī)制、藥動學(xué)、臨床療效和安全性進(jìn)行介紹。

圖1：capmatinib的結(jié)構(gòu)式

作用機(jī)制。MET基因位于人類7號染色體，含有21個外顯子。由MET基因編碼的蛋白為c-MET，c-MET能激活眾多下游信號通路，從而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長、細(xì)胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應(yīng)，c-MET正常表達(dá)時促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，而調(diào)節(jié)異常時則促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。MET 14外顯子跳躍突變是c-MET通路異常激活的類型之一，其會導(dǎo)致c-MET蛋白調(diào)控結(jié)構(gòu)域的缺失，從而降低負(fù)調(diào)控，繼而引起下游信號的持續(xù)激活，最終成為腫瘤的驅(qū)動基因。Capmatinib為一種靶向MET，包括外顯子14跳躍所產(chǎn)生的突變體的激酶抑制劑。Capmatinib能夠抑制缺乏外顯子14的突變型MET所驅(qū)動的癌細(xì)胞生長，并在鼠腫瘤異種移植模型中證明了其具有抗腫瘤活性，這一模型來源于存在外顯子14跳躍突變的人肺腫瘤。

藥動學(xué)。在200 mg（建議劑量的0.5倍）至400 mg的劑量范圍內(nèi)，藥物的暴露量（AUC0-12h和Cmax）基本上與劑量的增加成正比，且不受飲食的影響。每天兩次給藥后，到第3天，藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在癌癥患者口服capmatinib 400 mg后，藥物的血漿峰值濃度（Cmax）在大約1-2小時內(nèi)（Tmax）達(dá)到，藥物口服后的吸收率估計大于70%。Capmatinib血漿蛋白結(jié)合率為96%，穩(wěn)態(tài)時的表觀分布容積為164L，消除半衰期為6.5小時，穩(wěn)態(tài)表觀清除率為24 L·h-1。Capmatinib主要由CYP3A4和醛脫氫酶代謝。在健康受試者單次口服放射性標(biāo)記的capmatinib后，糞便中總放射性的78%被回收，其中未改變的為42%，而尿液中的放射性回收率為22%，未改變的可忽略不計。

年齡（26至 90歲），性別，種族，體重（35至131 kg），輕度至中度腎功能不全和輕度，中度或重度肝功能不全對capmatinib的藥動學(xué)參數(shù)無明顯影響，目前尚未研究嚴(yán)重腎功能損害對藥物藥動學(xué)的影響。

藥物相互作用。與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用會增加capmatinib的暴露，這可能會增加capmatinib不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，因此在共同給藥期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)。與強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用會降低capmatinib的暴露量，繼而會影響藥物的抗腫瘤活性，應(yīng)避免capmatinib與強(qiáng)或中度CYP3A誘導(dǎo)劑共同給藥。與雷貝拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）共同給藥可使capmatinib的AUC0-INF降低25%，Cmax降低38%，同樣降低藥物的暴露量。Capmatinib與CYP1A2底物（如咖啡因）合用時，會提高后者的暴露，這可能會增加這些底物的不良反應(yīng)。與P-gp底物（如地高辛）聯(lián)用時，也會增加P-gp底物的暴露量及不良反應(yīng)。此外，Capmatinib能減輕對乙酰氨基酚的腎毒性。

臨床療效。在一項I期臨床研究（NCT01324479）中納入55例MET異常表達(dá)的晚期NSCLC患者，患者接受capmatinib（400 mg tablets or 600 mg capsules bid）治療。這項研究旨在為capmatinib的II期臨床試驗確立最大耐受劑量及推薦劑量，和評價藥物的療效和藥代動力學(xué)。研究顯示，所有55例晚期NSCLC患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.7月。其中11例患者部分緩解，客觀緩解率（ORR）為20%，疾病控制率（DCR；完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）為51%。4例METex14突變的NSCLC患者，均顯示出14%-83%的腫瘤縮小。本項研究表明，capmatinib對MET依賴性的晚期NSCLC患者具有較好的治療效果。

一項多中心、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多隊列的II期臨床研究（GEOMETRYMono-1；NCT02414139）中招募了97例經(jīng)RNA臨床分析確證攜帶MET外顯子14跳躍的NSCLC患者，給予capmatinib（400mg bid）直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。結(jié)果顯示，capmatinib針對未接受過治療的28名患者的客觀緩解率（ORR）為68%，其中完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為64%；緩解持續(xù)時間（DOR）超過12個月的患者比例為47%，中位緩解持續(xù)時間為12.6月。capmatinib針對既往接受過治療的69名患者的客觀緩解率（ORR）為41%，且全部為部分緩解的病例；緩解持續(xù)時間（DOR）超過12個月的患者比例為32%，中位緩解持續(xù)時間為9.7月。本研究表明capmatinib在攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性，尤其是在未經(jīng)治療的患者中，非常有希望沖擊MET異常晚期NSCLC的一線治療。

安全性。在 NCT02414139臨床試驗中，334例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受capmatinib（400mg bid）治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性，對藥物的安全性進(jìn)行評價。最常見的不良反應(yīng)（≥15%）是外周性水腫（41.6%）、惡心（33.2%）、血肌酐升高（19.5%）和嘔吐（18.9%）。有51%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，這些嚴(yán)重不良反應(yīng)包括呼吸困難（7%）、肺炎（4.8%）、胸腔積液（3.6%）、一般身體健康惡化（3%）、嘔吐（2.4%）和惡心（2.1%），其中肺炎導(dǎo)致了一位患者的致命性不良反應(yīng)。

結(jié)語

通過MET突變或擴(kuò)增而激活MET信號通路在NSCLC中是一種重要的致癌機(jī)制，MET 14外顯子跳躍突變和MET異常表達(dá)與NSCLC患者出現(xiàn)的較差預(yù)后密切相關(guān)，而且目前并沒有新的治療方案針對這種疾病。Capmatinib作為一個小分子MET抑制劑，已顯示出在體內(nèi)或體外對NSCLC都具有較好的抗腫瘤活性。同時，相關(guān)研究確立了capmatinib（400mg bid）的推薦劑量，來保證藥物的安全性和耐受性?？傮w而言，capmatinib作為第一個被FDA獲準(zhǔn)上市的專門針對METex14突變晚期NSCLC的治療藥物，具有廣闊的發(fā)展前景，其療效和安全性還有待進(jìn)一步的臨床驗證。