高原地區(qū)老年高血壓病患者血清Aβ1-42 淀粉樣蛋白與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性探討

馬君 張珺 劉景隆 王思雯

（西寧市第一人民醫(yī)院老年科 青海 西寧 810000）

高血壓是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。我國高血壓患病率一直處于上升趨勢，不同地區(qū)、年齡、生活習(xí)慣的人群高血壓的發(fā)病率和發(fā)病特點(diǎn)也常呈現(xiàn)不同，高原地區(qū)因低氣壓、低氧、低溫等特點(diǎn)，高血壓的發(fā)病率一直高于全國平均水平[1]。輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）是日益嚴(yán)重的老年疾病，同正常人相比，MCI 患者最終轉(zhuǎn)變成阿爾茲海默癥（Alzheimer Disease,AD）的比例更高[2]。近年來，越來越多的研究顯示高血壓是阿爾茲海默癥、MCI 的影響因素，高血壓患者發(fā)生AD 和MCI 的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。腦中β 淀粉樣蛋白作為AD 早期的生物標(biāo)志物已被廣泛研究，腦脊液中Aβ1-42 降低也預(yù)示遺忘型MCI 向AD 轉(zhuǎn)化[4]，但關(guān)于外周血中β 淀粉樣蛋白的變化結(jié)果卻各不相同[5]，本文探討高原地區(qū)高血壓老年患者血清Aβ1-42 淀粉樣蛋白與MCI 的關(guān)系，旨在為高原地區(qū)老年高血壓患者M(jìn)CI 的早期診斷提供理論依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)象來源于青海省西寧市第一人醫(yī)院和玉樹州八一醫(yī)院2018 年12 月—2019 年9 月住院和門診高血壓患者共162 例，年齡60 ～90 歲，男70 例、女92 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：《中國高血壓防治指南（2010 年修訂版）》中原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高脂血癥；②糖尿?。虎奂毙阅X血管疾病，如腦卒中和腦外傷者；④其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森、癲癇等；⑤抑郁癥史，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分＞7 分；⑥2 周內(nèi)使用過影響腦功能藥物；⑦合并其他內(nèi)分泌疾病。根據(jù)是否為輕度認(rèn)知障礙分為輕度認(rèn)知障礙（MCI）組93 例和非輕度認(rèn)知障礙（Non- Mild cognitive impairment，NMCI）組69 例。

1.2 認(rèn)知功能評(píng)定

MCI 判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照 Petersen[6]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合①以記憶減退為主訴（有家屬或知情者證實(shí)），病程超過3個(gè)月；②客觀檢查有與年齡和文化程度不相符的記憶損害；③總體認(rèn)知功能正常低水平，一般日常生活功能保存；④不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤CDR 評(píng)分為0.5 分。CDR 評(píng)分：包括記憶力、定向力、判斷與解決問題、社交事務(wù)、家庭生活和個(gè)人業(yè)愛好、生活自理能力6方面。按嚴(yán)重程度分0、0.5、1、2、3 分，分別表示正常、可疑、輕度、中度、重度等五級(jí)。ADL 評(píng)分包括運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、平衡、肌張力、關(guān)節(jié)活動(dòng)度能力。

1.3 血液學(xué)檢測

所有納入患者均取靜脈血5mL 置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管，靜置2 小時(shí)，3000r/min 離心3min，取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清中Aβ1-42 的濃度，試劑由海聯(lián)生物公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入和統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，不符合正態(tài)分布的資料用M50（M25 ～M75）表示。計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示；組間比較：符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)資料用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用逐步Logistic 逐步回歸分析老年高血壓患者發(fā)生輕度認(rèn)知障礙的影響因素，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

NMCI 組與MCI 組比較，年齡、性別、高血壓分級(jí)、Aβ1-42 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.05；MCI 組平均年齡顯著高于NMCI 組，且MCI 組內(nèi)女性比率顯著高于NMCI 組，P ＜0.05；MCI組文盲顯著多于NMCI 組，而NMCI 組小學(xué)初中文化的更多，高血壓分級(jí)比較顯示MCI 組3 級(jí)高血壓患者更多，P ＜0.05；兩組Aβ1-42 比較顯示，MCI 組血清Aβ1-42 水平顯著高于NMCI 組，P ＜0.05；MCI 組與NMCI 組民族分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見表1。

表1 MIC 組與NMIC 組患者臨床資料單因素比較[n(%)]

2.2 Aβ1-42 與CDR、ADL 評(píng)分的相關(guān)性比較

Aβ1-42 與CDR 評(píng)分呈顯著正相關(guān)，P ＜0.01；Aβ1-42 與ADL 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，P ＜0.05，見表2。

表2 高血壓患者Aβ1-42、CDR、ADL 評(píng)分的相關(guān)性比較

2.3 老年高血壓患者發(fā)生輕度認(rèn)知障礙的多因素Logistic回歸分析

將是否發(fā)生輕度認(rèn)知障礙作為因變量，年齡、性別、文化程度、高血壓分級(jí)、Aβ1-42 作為自變量進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示，進(jìn)入回歸方程的有高血壓、Aβ1-42 以及年齡，其中，高血壓1 級(jí)（O R=0.107,95%C I：0.022～0.524）、年齡60 ～70 歲（OR=0.126,95% CI：0.126 ～0.471）是老年高血壓患者輕度認(rèn)知障礙的保護(hù)因素，A β1-42 為危險(xiǎn)因素（OR=4.245,95% CI：2.636 ～6.836），P ＜0.05。見表3。

表3 高血壓患者輕度認(rèn)知障礙的多因素Logistic 回歸分析

3.討論

近年來，我國居民高血壓患病持續(xù)增加，這必將帶來高血壓相關(guān)疾病的的發(fā)生率增加，而認(rèn)知損害便是其中之一。認(rèn)知損害的過程比較緩慢，發(fā)生過程可能持續(xù)數(shù)十年，但是，當(dāng)認(rèn)知損害發(fā)展至后期，發(fā)生癡呆、智障后，大腦損害已經(jīng)不可逆[3]。因此，早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防對(duì)MCI 尤其重要。

本結(jié)果顯示年齡、高血壓分級(jí)是高血壓患者發(fā)生輕度認(rèn)知障礙的影響因素，高血壓1 級(jí)、年齡60 ～70 歲是發(fā)生輕度認(rèn)知障礙的保護(hù)因素。此結(jié)果與其他研究結(jié)果相似[7]，說明在高血壓患者中，年齡依然是發(fā)生MCI 發(fā)生的主要影響因素，在排除血管性輕度認(rèn)知障礙的前提下，高血壓1 級(jí)同樣是MCI 發(fā)生的保護(hù)因素，可能有以下原因：（1）高血壓通過造成腦血管內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)等造成腦組織損傷，從而造成神經(jīng)功能損傷和認(rèn)知功能障礙[3]；（2）高血壓可引發(fā)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血中脂質(zhì)物質(zhì)沉積于血管壁，繼而管壁持續(xù)增厚而管腔變窄，導(dǎo)致腦部血液灌注不足，大腦皮質(zhì)下部、深部白質(zhì)脫髓鞘，最終引發(fā)MCI[3]；（3）患者長期生活在高寒低氧的高原地區(qū)，更容易引起血流動(dòng)力學(xué)改變，損傷腦血管[8]。

腦中Aβ 的沉積是AD 主要的病理學(xué)機(jī)制之一，Aβ 是由淀粉樣前體蛋白經(jīng)β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有39 ～43 個(gè)氨基酸的多肽，可由多種細(xì)胞分泌，通過血腦屏障，循環(huán)于腦脊液血液[4]，Aβ 中Aβ1-42 是Aβ沉淀與腦的核心。腦脊液Aβ1-42 作為AD 的生物標(biāo)志物一直是AD、輕度認(rèn)知障礙相關(guān)研究的熱點(diǎn)之一，但由于腦脊液檢測屬于創(chuàng)傷性檢測，影像學(xué)檢查費(fèi)用也較高，不適合應(yīng)用高原地區(qū)老年患者進(jìn)行篩查檢測，找到適宜的早期篩查MCI 血液生物標(biāo)志物對(duì)高原地區(qū)老年患者很有意義。本結(jié)果發(fā)現(xiàn)高原老年高血壓患者中，MCI 患者血Aβ1-42 水平顯著高于NMCI 組，Aβ1-42 是高原地區(qū)老年高血壓患者發(fā)生MCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與韓瑋等的研究結(jié)果相同[9]。Zhou 等[10]對(duì)AD 患者血Aβ1-42 的研究也認(rèn)為Aβ1-42 可以作為AD 診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。MCI 作為AD 發(fā)展的前期階段，MCI 組患者是否會(huì)繼續(xù)發(fā)展成AD 我們并未繼續(xù)隨訪，但結(jié)果提示可以通過檢測血Aβ1-42 對(duì)MCI 做早期篩查。在今后的研究中，可通過研究不同時(shí)間點(diǎn)是否可以直接通過血Aβ1-42 對(duì)高血壓患者進(jìn)行A D 的動(dòng)態(tài)篩查。然而有些研究也認(rèn)為MCI 患者血Aβ1-42 水平反而是降低的[11]，這可能與研究人群的不一致有關(guān)，本次對(duì)象生活在高海拔地區(qū)，飲食習(xí)慣以高鹽高脂飲食為主，而高脂飲食會(huì)造成血Aβ1-42升高[12]。

另外，遺忘型MCI 更易出現(xiàn)日常能力損害，且多認(rèn)知閾受損的MCI 比單一認(rèn)知域受損的 MCI 易出現(xiàn)日常能力損害[2]，本結(jié)果顯示Aβ1-42 與ADL 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P ＜0.05），說明Aβ1-42 水平與不同種類的MCI 關(guān)系并不相同，本次并未對(duì)發(fā)生MCI 的患者進(jìn)行進(jìn)一步的分類，此結(jié)果也提示可進(jìn)一步研究Aβ1-42 與不同類型MCI 的關(guān)系。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)血Aβ1-42、高血壓分級(jí)、年齡均是高原地區(qū)老年高血壓患者發(fā)生MCI 的影響因素，血Aβ1-42 是發(fā)生MCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果對(duì)高原地區(qū)針對(duì)性早期篩查老年高血壓患者是否發(fā)生輕度認(rèn)知障礙有一定意義。但由于樣本量較小，需要進(jìn)一步加大樣本量驗(yàn)證，同時(shí)輕度認(rèn)知障礙判斷所用量表相對(duì)簡單，可能對(duì)有些MCI 患者不敏感，在接下來的研究中，可通過優(yōu)化評(píng)定輕度認(rèn)知量表的方法及探索Aβ1-42 與其他血液學(xué)指標(biāo)聯(lián)合的診斷意義，以更加明確和提高早期血液學(xué)篩查指標(biāo)的準(zhǔn)確性和特異性。