小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病患者的臨床效果

劉威 王敬君 鄒萬強 李小翠

[關鍵詞] 慢性粒細胞白血病;干擾素;阿糖胞苷;療效

[中圖分類號] R733.72? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）29-0113-04

Clinical effect of low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia

LIU Wei? ?WANG Jingjun? ?ZOU Wanqiang? ?LI Xiaocui

Department of Hematology， Rheumatism and Immunology， Tieling Central Hospital in， Liaoning Province， Tieling? ?112000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia. Methods A total of 100 patients with chronic myeloid leukemia were chosen in the period from January 2017 to December 2018 in our hospital and divided into 2 groups including control groups （50 cases） with cytarabine and observation group （50 cases） with low dose interferon combined with cytarabine. The total effective rate， hematology remission time， cytogenetics remission time， adverse reactions rate， leukocyte level and quality of life scores before and after treatment were observed. Results The clinical efficiency， hematology and cytogenetics of observation group for 72.00%，（5.42±1.13）months，（8.31±1.42）months were significantly better than control group for 50.00%，（11.25±1.35）months，（10.29±1.22）months（P<0.05）. The leukocyte level of observation group after treatment for （15.73±1.54）×109/L was significantly lower than control group for （8.54±1.22）×109/L（P<0.05）. The scores of physical function， psychological function， social cognition， cognitive function and overall quality of life of observation group for （75.34±3.26）points，（60.27±3.15）points，（58.37±2.48）points，（59.83±4.30）points，（83.85±6.12）points were significantly higher than control group for （63.12±3.57）points，（44.26±2.81）points，（50.23±2.54）points，（48.24±3.41）points，（72.34±5.31）points（P<0.05）. Conclusion low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia can efficiently shorten the hematological and cytogenetic remission time of patients， prolong the survival time of patients and reduce adverse reactions.

[Key Words] Chronic myeloid leukemia; interferon; cytarabine; clinical effect

近年來，慢性粒細胞白血病患病率持續(xù)上升，該疾病屬于造血干細胞惡性骨髓增生性腫瘤，臨床主要根據骨髓白血病細胞數(shù)量及臨床癥狀，對患者病情嚴重程度進行判斷，分為加速期慢性粒細胞白血病、慢性期慢性粒細胞白血病及急變期慢性粒細胞白血病[1-2]。目前，關于慢性粒細胞白血病患病機制臨床尚無明確定論，該疾病病情危重、死亡率高，臨床治療關鍵在于延長患者慢性期，避免患者病情發(fā)展到急變期，致使患者死亡[3]。以往臨床治療多以尼洛替尼、伊馬替尼等藥物為主，因其價格昂貴，給患者帶來巨大經濟壓力[4]。本研究特收集2017年1月至2018年12月我院收治的100例慢性粒細胞白血病患者為研究對象，對小劑量干擾素與阿糖胞苷聯(lián)合治療效果進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2018年12月我院收治的100例慢性粒細胞白血病患者，納入標準：①所有患者細胞遺傳學檢查均與2017版《成人急性髓系白血病中國診療指南》[5]中慢性粒細胞白血病相關診斷標準符合;②臨床資料齊全;③無用藥禁忌;④Ph染色體表現(xiàn)為陽性;⑤100例患者及家屬均對此次研究內容知情同意自愿參與且已簽署知情同意書。排除標準：①心臟病、肝腎功能疾病及其他嚴重器官疾病者;②藥物過敏;③意識不清、語言溝通障礙、精神疾病;④無法全程配合此次研究者;本研究已獲我院倫理委員會批準。隨機將100例患者均分為兩組，對照組（n=50）29例為男性，21例為女性;最小年齡22歲，最大年齡53歲，平均年齡（37.5±3.5）歲;病程2～37個月，平均病程（19.5±2.9）個月;白細胞計數(shù)（42～63）×109/L，平均白細胞計數(shù)（52.5±2.7）×109/L;其中23例為慢性期，18例為加速期，9例為急變期;觀察組（n=50）27例為男性，23例為女性;最小年齡20歲，最大年齡51歲，平均年齡（35.5±3.9）歲;病程1～39個月，平均病程（40.1±3.3）個月;白細胞計數(shù)（40～65）×109/L，平均白細胞計數(shù)（52.5±2.3）×109/L;其中21例為慢性期，19例為加速期，10例為急變期;兩組患者基線資料（性別、年齡、病程、白細胞計數(shù)、病情程度）表現(xiàn)相近而無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均根據外周血白細胞情況給予羥基脲（齊魯制藥有限公司;國藥準字：H37021289），50 mg/（kg·d），2次/周，待患者WBC指標下降至20×109/L時將羥基脲用藥量減半，待WBC指標下降至10×109/L時將每日羥基脲用量降至0.5～1.0 g。

對照組患者靜脈滴注阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A.;批準文號：X20010273）劑量為10～20 mg/（m2·d），10 d為1療程，連續(xù)治療2個療程，待病情穩(wěn)定后每3個月靜脈滴注1次;觀察組在對照組基礎上增加小劑量干擾素IFNa-2b（安徽安科生物工程有限公司;國藥準字：S20000013），皮下注射給藥，每次100萬U，每天1次;待病情穩(wěn)定后每間隔1天給藥1次，或每周給藥3次。入選患者用藥均直至疾病進展或無法耐受不良反應。

1.3 觀察指標

（1）臨床效果評價：以《血液病診斷及療效標準》[6]為依據，完全緩解：外周血血小板計數(shù)在450×109/L以下，外周血白細胞計數(shù)在10×109/L，不成熟白細胞、臨床癥狀完全消失;部分緩解：患者外周血血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)較治療前下降率在50%以上;穩(wěn)定：患者病情無進展、無改善;無效：患者病情加劇;總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%;（2）觀察兩組不良反應（嘔吐、發(fā)熱、惡心、肌肉關節(jié)酸痛）發(fā)生率。（3）觀察血液學緩解時間、細胞遺傳學緩解時間;①血液學完全緩解指WBC計數(shù)<10×109/L，血小板計數(shù)<450×109/L，外周血未見髓性不成熟細胞，嗜堿性粒細胞比例<0.05，癥狀體征和可觸及脾大消失;②分子學緩解中CR指未定量檢測到BCR/ABL轉錄本;MR指BCR/ABLIS≤0.1%。（4）觀察兩組患者治療前后白細胞水平，采取生活質量核心量表（QLQ-C30）[7]對患者治療前后生活質量進行評分，評分內容包括軀體功能、心理功能、社會認知、認知功能及總體生活質量，每項滿分為100分，患者生活質量與得分呈正相關。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床效果對比

觀察組總有效率為72.00%，對照組總有效率為50.00%，觀察組臨床有效率明顯比對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應對比

兩組不良反應發(fā)生率對比無明顯差異（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血液學緩解時間、細胞遺傳學緩解時間對比

觀察組血液學緩解時間、細胞遺傳學緩解時間均比對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后白細胞水平對比

治療前，兩組患者白細胞水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，觀察組白細胞水平為（15.73±1.54）×109/L，均顯著低于對照組（8.54±1.22）×109/L，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者生活質量對比

觀察組軀體功能、心理功能、社會認知、認知功能及總體生活質量評分分別為（75.34±3.26）分，（60.27±3.15）分，（58.37±2.48）分，（59.83±4.30）分，（83.85±6.12）分，均顯著高于對照組的（63.12±3.57）分，（44.26±2.81）分，（50.23±2.54）分，（48.24±3.41）分，（72.34±5.31）分，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;詳見表5。

3 討論

慢性粒細胞白血病是一種常見造血干細胞惡性骨髓增殖性疾病，屬于高發(fā)慢性骨髓增生性疾病[8]。據相關資料統(tǒng)計[9]，白血病患者中20%為慢性粒細胞白血病，其患病原因可能與患者長時間與放射性物質接觸，延長髓系祖細胞周期，細胞核/漿平衡被打破，白細胞數(shù)量及中晚幼粒細胞數(shù)量上升，BCR-ABI融合基因、DNA印記編碼異常酪氨酸激酶活性蛋白等因素密切相關。研究表明[10]，慢性粒細胞白血病患者超過95%存在特異性ph染色體t，出現(xiàn)BCR-ABI融合基因，細胞中特定傳導途徑導致慢性粒細胞白細胞惡心增生，骨髓基質細胞黏附性降低。患病后患者骨髓正常造血能力產生抑制作用，血液質量受到影響，不成熟白細胞數(shù)量增加，進入到機體骨髓，造血功能出現(xiàn)異常，機體血液毒白細胞擴散，從而引起貧血、感染、器官浸潤、出血，其臨床癥狀表現(xiàn)為消瘦、盜汗、易感染、易出血、貧血、止血難度增高、脾臟腫大、胸骨壓痛[11-12]。

慢性粒細胞白血病病程時間長，臨床根據患者病程劃分為慢性期、加速期、急變期3個月階段[13]。通常情況下，85%患者為慢性期，但粒細胞仍存在擴增、分化情況，該階段病情相對穩(wěn)定，對治療反應較高，3～5年后患者病情逐漸進入加速器，6～18月后轉為急變期，進入急性病變階段時，患者白血病細胞克隆、分化能力下降，對治療反應低，患者死亡率較高，生存時間僅3～4年左右，因此，加強慢性粒細胞白血病防治，預防病情急變，出現(xiàn)急性白血病，對延長患者生活時間具有重要意義[14-15]。

以往慢性粒細胞白血病臨床治療主要以馬利蘭、羥基脲為主，其中位生存期在4.7和3.8年左右，但羥基脲用藥后見效快，藥效短，而馬利蘭見效快，歲持續(xù)時間長，但預后效果不佳[16-17]。目前，慢性粒細胞白血病臨床主要以異基因骨髓移植術治療為主，但受肝細胞來源、經濟因素影響，患者無效及時接受治療。研究表明，慢性粒細胞白血病患者中僅20%患者能接受異基因骨髓移植術。因此，探尋經濟、有效的慢性粒細胞白血病治療方案尤為重要[18]。

早在1958年臨床就已發(fā)現(xiàn)病毒干擾，研究表明[19]，病毒感染細胞可自動生成細胞感染因子，抑制病毒復制。臨床根據干擾素來源、生物學活性、理化性質將其分為I型干擾素和II型干擾素。干擾素a-1b屬于光譜抗病毒劑，屬于常用抗腫瘤藥物，主要由白細胞生成，抗原性較小，不良反應較少，對病毒復發(fā)具有良好抑制作用，使巨噬細胞、T淋巴細胞及免疫細胞活性得以激活，對細胞表面受體直接作用，促進細胞生成抗病毒蛋白，促進白血病惡性克隆腫瘤細胞凋亡，抑制病毒繼續(xù)復制，提升患者機體免疫調節(jié)能力，促進白血病惡性克隆腫瘤細胞凋亡，抗病毒作用較強[20]。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，屬于白血病常用治療藥物，作為細胞周期特異性藥物阿糖胞苷，可抑制細胞增殖、合成，可促進細胞凋亡，提升骨髓造血功能，緩解血液學、細胞遺傳學，組織病情惡化[21-22]。用藥后，脫氧甘激酶經轉換對DNA聚合酶具有良好抑制作用，可阻滯DNA合成。研究表明[23-26]，阿糖胞苷對CML粒細胞巨噬細胞集落形成具有選擇性抑制作用，可有效改善患者機體PH+細胞生長，從而促進慢性粒細胞白血病患者病情改善。

本研究觀察我院收治的100例慢性粒細胞白血病患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床有效率達到72.00%，明顯比對照組臨床有效率的50.00%高，部分患者用藥后存在嘔吐、發(fā)熱、惡心、肌肉關節(jié)酸痛等不良反應，但癥狀較輕，觀察組血液學緩解時間、細胞遺傳學緩解時間均比對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組白細胞水平比對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組軀體功能、心理功能、社會認知、認知功能及總體生活質量評分均比對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。由此可見，小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療可加快細胞凋亡，對腫瘤細胞具有良好抑制作用。

綜上所述，采用小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病，可縮短患者血液學緩解時間、細胞遺傳學緩解時間，使患者生存時間得以延長，且不良反應較少，臨床效果顯著。

[參考文獻]

[1] 張倩.干擾素a-2b、低劑量阿糖胞苷及羥基脲聯(lián)合治療慢性粒細胞白血病的臨床療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（10）：83-85.

[2] 王琪.干擾素a-2b、低劑量阿糖胞苷聯(lián)合羥基脲對慢性粒細胞白血病的療效及預后影響[J].北方藥學，2016， 13（6）：62-62，63.

[3] 范秋蘭.小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病的臨床效果觀察[J].中外醫(yī)學研究，2018，16（28）：171-172.

[4] 耿韋韋.小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病的臨床價值研究[J].中國民康醫(yī)學，2018，30（18）：8-9，12.

[5] 屈慧麗.小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病的臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2017， 11（23）：105-106.

[6] 杜紅軍.阿糖胞苷聯(lián)合伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病的臨床療效[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學，2020，29（3）：321-323.

[7] 趙英玲，張啟科，魏小芳，等.沙利度胺聯(lián)合小劑量阿糖胞苷及干擾素治療老年人慢性粒-單核細胞白血病八例[J].白血病·淋巴瘤，2017，23（3）：174-176.

[8] 劉加軍，伍新堯，潘祥林，等.α干擾素聯(lián)合阿糖胞苷對白血病K562細胞的誘導凋亡作用及其機制[J].中國腫瘤生物治療雜志，2016，10（3）：198-201.

[9] 張玉平.聯(lián)用α-干擾素和羥基脲與聯(lián)用阿糖胞苷和羥基脲治療慢性粒細胞白血病的效果對比[J].當代醫(yī)藥論叢，2018，13（20）：152-153.

[10] 張玉鋒，劉博文.吲哚美辛對干擾素α-2b聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病的促進作用[J].中國醫(yī)藥導報，2019，10（30）：57-60.

[11] 李亞瓊.26例小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病的臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南，2018，10（17）：422-423.

[12] 段勇，李鴿.羥基脲聯(lián)合α-干擾素與羥基脲聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病的臨床療效比較[J].海峽藥學，2017，24（5）：82-83.

[13] 廖曉鳳.干擾素聯(lián)合高三尖杉酯堿加阿糖胞苷治療慢性粒細胞性白血病的療效分析[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2016，8（9）：1055-1056.

[14] 范進婷，吳繼穎，馮雅青.羥基脲干擾素-α阿糖胞苷聯(lián)合治療慢性粒細胞白血病細胞遺傳學療效觀察[J].長治醫(yī)學院學報，2019，24（5）：341-342.

[15] 高開波，馮春，黃志，等.低劑量沙利度胺、阿糖胞苷聯(lián)合α-干擾素治療慢性粒細胞白血病臨床觀察[J].內科急危重癥雜志，2019，15（3）：152-153.

[16] 馮雅青，賀永春，范進婷，等.小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素治療慢性粒細胞白血病26例療效分析[J].白血病·淋巴瘤，2017，16（5）：375-376.

[17] 秦慧，羊裔明，梁勇，等.干擾素、阿糖胞苷單獨及聯(lián)合應用對慢性粒細胞性白血病細胞生長的影響[J].華西醫(yī)科大學學報，2019，33（2）：281-284.

[18] 秦慧，羊裔明，曾立明，等.干擾素、高三尖杉酯堿、阿糖胞苷對慢性粒細胞性白血病Ph+細胞生長影響的實驗研究[J].華西醫(yī)科大學學報，2018，31（4）：530-532.

[19] 段衍超，張志瑢，肖愛芹，等.干擾素α-2b聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療慢性期慢性粒細胞白血病的療效分析[J].臨床內科雜志，2019，26（2）：126-127.

[20] 黃知平，董莉，虞詠知，等.小劑量干擾素a-2b聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病的臨床觀察[J].臨床血液學雜志，2017，16（1）：30-31.

[21] 安冬穎.干擾素α-2b、低劑量阿糖胞苷及羥基脲聯(lián)合治療慢性粒細胞白血病的臨床療效分析[J].中國實用醫(yī)藥，2016，31（1）：127-128.

[22] 王婷，王靜，李強，等.化療對急性白血病患者γ干擾素、血清α-羥丁酸脫氫酶與乳酸脫氫酶水平的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2017，20（5）：650-653.

[23] 倪慶仁，王琦俠.全反式維甲酸、α-干擾素聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療低增生性急性髓性白血病效觀察[J].實用醫(yī)技雜志，2019，11（17）：1731-1732.

[24] 羅米，歐陽昭.慢性粒細胞白血病發(fā)病機制及治療進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（27）：9-12.

[25] 吳濤，于紅濤，張忠強，何錦照.羥基脲聯(lián)合干擾素α-2b治療慢性粒細胞白血病的療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（25）：47-48.

[26] 莊賢栩，裴仁治，陸瀅，等.Ph+急性淋巴細胞白血病與慢性粒細胞白血病急淋變的臨床特征分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（34）：35-38.

（收稿日期：2021-10-19）