噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者氣道重塑及免疫炎癥反應(yīng)的影響

王琴 朱齊琦 黃小紅

[關(guān)鍵詞] 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征;噻托溴銨;布地奈德福莫特羅;氣道重塑;免疫;炎癥反應(yīng)

[中圖分類號] R974.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）29-0068-04

Effects of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate on airway remodeling and immune inflammatory response in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome

WANG Qin1? ?ZHU Qiqi2? ?HUANG Xiaohong1

1.Department of Geriatrics， Jiujiang No.1 People′s Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang? ?332000， China; 2.Department of Respiration， Jiujiang No.1 People′s Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang? ?332000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate on airway remodeling and immune inflammatory response in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease （COPD） overlap syndrome （ACOS）. Methods A total of 100 patients with ACOS admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were retrospectively selected and divided into two groups based on the treatment method. They were the treatment group of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate （the combined treatment group， n=50） and the treatment group of budesonide and formoterol fumarate individually （the individual treatment group， n=50）. The symptom scores， lung function， airway remodeling index， immunity， inflammatory response， clinical efficacy， and occurrence of adverse reactions （ARs） in the two groups were statistically analyzed. Results The increase in the score of Activated Clotting Time of whole blood （ACT）， decrease in the score of COPD Assessment Test （CAT） and the score of Modified Medical Research Council Dyspnea Scale （mMRC）， decrease in residual volume （RV）/VTC， increase in inspiratory capacity （IC）/Total Lung Capacity （TLC） and forced expiratory volume in one second （FEV1）， decrease in WT， TDR and WA， increase in Th1， Th2 and Th1/Th2， decrease in the levels of serum hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and eosinophil count （EOS） in the combined treatment group were significantly higher than those in the individual treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the combined treatment group was significantly higher than that in the individual treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of ARs in the combined treatment group was significantly lower than that in the individual treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion In the treatment of ACOS， tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate is more effective than budesonide and formoterol fumarate individually in reducing airway remodeling and immune inflammatory response in patients.

[Key words] Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome; Tiotropium bromide; Budesonide and formoterol fumarate; Airway remodeling; Immunity; Inflammatory response

支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（以下簡稱慢阻肺）在呼吸科均較為常見，在一定條件下會轉(zhuǎn)化，哮喘-慢阻肺重疊綜合征是其主要表現(xiàn)形式，老年人是高發(fā)人群，主要危險因素為吸煙[1]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究顯示[2]，氣道炎癥及變態(tài)反應(yīng)是哮喘-慢阻肺重疊綜合征的主要誘發(fā)因素，其會降低患者的免疫功能，因此極易反復(fù)發(fā)作，很難治愈，對患者的肺功能造成不良影響，嚴(yán)重的情況下還會引發(fā)肺衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命安全。現(xiàn)階段，吸入糖皮質(zhì)激素治療是臨床通常采用的治療方法，其能夠?qū)颊叻喂δ苓M(jìn)行改善，但是缺乏理想的療效[3]。本研究統(tǒng)計分析了2018年1月至2020年1月本院哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者100例的臨床資料，探討噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及免疫炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2020年1月本院哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均有持續(xù)性氣流受限等臨床表現(xiàn);②均有哮喘史;③均符合哮喘-慢阻肺重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因引發(fā)的呼吸困難、氣喘者;②有嚴(yán)重胸部病變者;③近6周內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素者。依據(jù)治療方法分為噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療組（聯(lián)合治療組，n=50）、單獨(dú)布地奈德福莫特羅治療組（單獨(dú)治療組，n=50）兩組。聯(lián)合治療組患者中男33例（66.0%），女17例（34.0%），年齡29～68歲，平均（42.3±7.2）歲;病程2～14年，平均（8.1±1.6）年;在年齡分布情況方面，29～44歲20例（40.0%），45～59歲14例（28.0%），60～68歲16例（32.0%）;在疾病嚴(yán)重程度方面，輕度16例（32.0%），中度20例（40.0%），重度14例（28.0%）;在吸煙史方面，有40例（80.0%），無10例（20.0%）。單獨(dú)治療組患者中男32例（64.0%），女18例（36.0%），年齡29～68歲，平均（42.5±7.6）歲;病程3～14年，平均（8.6±1.4）年;在年齡分布情況方面，29～44歲19例（38.0%），45～59歲13例（26.0%），60～68歲18例（36.0%）;在疾病嚴(yán)重程度方面，輕度17例（34.0%），中度21例（42.0%），重度12例（24.0%）;在吸煙史方面，有41例（82.0%），無9例（18.0%）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究患者均簽署知情同意書，通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 單獨(dú)治療組? 首先讓患者鼻導(dǎo)管吸氧，給予其解痙平喘、止咳化痰、抗感染等常規(guī)治療，讓其吸入100～200 μg沙丁胺醇?xì)忪F劑[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140104，規(guī)格：100 μg×200撳/瓶]+15～30 mg ivd bid鹽酸氨溴索（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133025，規(guī)格：10支/盒）+抗感染治療，并督促患者將運(yùn)動負(fù)荷減少。然后讓患者吸入320 μg布地奈德福莫特羅吸入劑（阿斯利康有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20140458，規(guī)格：320 μg/吸），每天2次，早晚各1次。

1.2.2 聯(lián)合治療組? 同時讓患者吸入18 μg噻托溴銨吸入粉霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090297，規(guī)格：18 μg/噴），每天1次。

1.2.3 療程? 兩組均以1個月為1個療程，共治療6個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

隨訪1個月。①癥狀評分。采用哮喘控制試驗(yàn)（ACT）、慢阻肺評估測試（CAT）、改良英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難量表評分（mMRC），分別5～25分、0～40分、0～3分，分別表示差～好、無～嚴(yán)重、無～嚴(yán)重[5-7];②肺功能。采用肺功能測試系統(tǒng)（Masterscreen型，德國耶格公司）測定殘總比（RV/VTC）、呼氣分?jǐn)?shù)（IC/TLC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）;③氣道重塑指標(biāo)。采用64排螺旋CT掃描儀（Aquilion，日本東芝公司），將管電流、管電壓、掃描準(zhǔn)直、螺距、視野、層厚重建分別測定為100 mA、120 kV、1.2 mm、0.175 mm、380 mm、0.5 mm，測量平均管壁厚度（WT）、氣道壁厚度/外徑比值（TDR）、氣道面積/總橫截面積比值（WA）;④免疫、炎癥反應(yīng)。將患者8 mL清晨空腹肘靜脈血抽取出來，離心將血清分離出來，采用流式細(xì)胞儀對Th1、Th2等免疫功能指標(biāo)進(jìn)行測定，然后計算Th1/Th2。并采用全自動生化分析儀對高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、采用血細(xì)胞自動分析儀對嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（EOS）等炎癥反應(yīng)因子進(jìn)行測定;⑤療效評定標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：治療后患者完全無咳嗽、喘息等哮喘癥狀，不需要繼續(xù)服用藥物;顯效：治療后患者完全無咳嗽、喘息等哮喘癥狀，具有較輕的肺部哮鳴音、完全正常的肺活量及肺功能;有效：治療后患者具有顯著較輕的咳嗽、喘息等哮喘癥狀、顯著較好的肺活量及肺功能，日?；顒踊謴?fù)正常;無效：治療后患者的咳嗽、喘息等哮喘癥狀沒有減輕或加重，繼續(xù)服藥[8]。總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率;⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括口腔念珠菌感染、口干、排尿困難、便秘、心悸。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的癥狀評分比較

聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的ACT評分升高幅度，CAT評分、mMRC評分降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后的肺功能比較

聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的RV/VTC降低幅度，IC/TLC、FEV1升高幅度均顯著高于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后的氣道重塑指標(biāo)比較

聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的WT、TDR、WA降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后的免疫、炎癥反應(yīng)比較

聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的Th1、Th2、Th1/Th2升高幅度，血清hs-CRP、EOS水平降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者的臨床療效比較

聯(lián)合治療組治療總有效率為90.0%（45/50），高于單獨(dú)治療組的62.0%（31/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%（4/50），低于單獨(dú)治療組的28.0%（14/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3討論

支氣管哮喘患者伴有慢性阻塞性肺疾病在臨床上比較常見，這種患者發(fā)病的因素往往是由于病毒或細(xì)菌感染而導(dǎo)致，誘發(fā)慢性阻塞性肺疾病的急性加重期，所以在治療的同時主要就是控制細(xì)菌或病毒的感染，如果哮喘患者非常嚴(yán)重，在治療的時候，首先要脫離過敏原，如果是感染導(dǎo)致的，那么控制感染也是最重要的，包括在急性期需要用大量的糖皮質(zhì)激素來進(jìn)行對癥平喘的治療。哮喘慢阻肺重疊綜合征是由GINA指南及GOLD指南共同引入的一個名稱，在臨床上經(jīng)常會遇到某些患者具有哮喘病的特征，又有慢阻肺的特征，也就是患者同時存在這兩個疾病，如果是這種情況就可以稱為哮喘慢阻肺重疊綜合征。需要指出的是，哮喘慢阻肺重疊綜合征并不是單獨(dú)的一個疾病，而是由慢阻肺和哮喘共同組成。由于這一疾病容易導(dǎo)致誤解，所以最新版的GOLD指南及GINA指南又把這一名稱去除掉。對于這種情況可以同時診斷兩個疾病，也就是可以同時做出哮喘和慢阻肺的診斷，不再做出哮喘慢阻肺重疊綜合征的診斷，對于哮喘慢阻肺重疊綜合征的患者，其治療應(yīng)當(dāng)參照哮喘和慢阻肺的治療進(jìn)行綜合性的治療。

噻托溴銨屬于一種支氣管擴(kuò)張藥，具有選擇性，能夠?qū)χ夤苓M(jìn)行擴(kuò)張，對氣道炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，途徑為結(jié)合M1、M3受體，在長期維持治療慢阻肺患者的過程中是臨床采用的首選藥物[9-10]。布地奈德福莫特羅屬于一種氣道抗炎藥物，能夠顯著抑制嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞引發(fā)的炎癥，也是臨床的首選藥物[11-12]。在哮喘-慢阻肺重疊綜合征的治療中，其聯(lián)合抗膽堿能藥物或β2受體激動藥能夠?qū)⒗硐氲闹委熜Ч@取過來[13]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究顯示[14-15]，在哮喘-慢阻肺重疊綜合征的治療中，布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療具有顯著的臨床療效，能夠?qū)颊叩难軆?nèi)皮功能、肺功能進(jìn)行有效改善，促進(jìn)患者免疫功能的提升、不良反應(yīng)發(fā)生的減少，具有較高的安全性。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的ACT評分升高幅度，CAT評分、mMRC評分降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組;聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的RV/VTC降低幅度，IC/TLC、FEV1升高幅度均顯著高于單獨(dú)治療組;聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的WT、TDR、WA降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組;聯(lián)合治療組患者治療后較治療前的Th1、Th2、Th1/Th2升高幅度，血清hs-CRP、EOS水平降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組;聯(lián)合治療組治療總有效率為90.0%（45/50），高于單獨(dú)治療組的62.0%（31/50）;聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%（4/50），低于單獨(dú)治療組的28.0%（14/50），和上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，哮喘-慢阻肺重疊綜合征噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療較單獨(dú)布地奈德福莫特羅治療更能有效減輕患者氣道重塑及免疫炎癥反應(yīng)，值得推廣。

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（收稿日期：2020-11-12）