胰腺癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療策略及介入治療研究進(jìn)展

郭艷輝（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

胰腺癌早期無特殊癥狀，因此診斷較為困難，患者預(yù)后差，發(fā)病率和遠(yuǎn)期病死率極為接近，確診階段即有1/2患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究顯示，處于胰腺癌進(jìn)展期的患者，中位生存期僅為3-6個(gè)月[1]。胰腺癌肝轉(zhuǎn)移為最常見的轉(zhuǎn)移類型，手術(shù)、介入或射頻治療往往為臨床首選的根治性治療方案，但手術(shù)及射頻治療對(duì)于腫瘤負(fù)荷大、多發(fā)性腫瘤以及技術(shù)難度大部位的肝轉(zhuǎn)移無能為力。經(jīng)動(dòng)脈區(qū)域性栓塞及灌注化療藥物，并予以靶向性介入治療，在胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的臨床應(yīng)用中收效良好。本文就胰腺癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療策略及介入治療研究進(jìn)展展開綜述。

1 外科手術(shù)治療

在消化系統(tǒng)腫瘤中，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤轉(zhuǎn)移、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移等均首選外科手術(shù)切除方式治療。但胰腺癌肝轉(zhuǎn)移惡性程度高，為晚期腫瘤，生存期短，國內(nèi)外相關(guān)指南均不推薦手術(shù)治療。一些特殊情況胰腺癌患者，如胰腺癌根治術(shù)治療后復(fù)發(fā)的孤立性肝轉(zhuǎn)移等局限性病灶采用手術(shù)治療能夠改善患者生存期及具體治療標(biāo)準(zhǔn)等均尚存爭(zhēng)議。江森[2]等研究中提到，神經(jīng)內(nèi)分泌癌等生物學(xué)特性良好的腫瘤患者，手術(shù)后隨著腫瘤負(fù)荷減少利于病人預(yù)后，且手術(shù)具有較高的安全性，因手術(shù)因素病死的患者比例較低，手術(shù)有利于進(jìn)一步提升患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，但術(shù)中根治性切除實(shí)現(xiàn)較為困難。M?ller[3]等認(rèn)為，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移符合手術(shù)切除的指征包括：①肝功能尚可；②可耐受手術(shù)；③局限性肝轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)不伴肝外轉(zhuǎn)移，在對(duì)患者的預(yù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的近、遠(yuǎn)期預(yù)后與病理組織分型相關(guān)。

1.1 同期手術(shù)切除治療的應(yīng)用 黃耿文[4]等采取回顧性分析方法總結(jié)了胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除后的預(yù)后，結(jié)果顯示：54例實(shí)施同期手術(shù)切除治療的患者，術(shù)后的中位生存期為10.6個(gè)月，僅有8.1%的患者生存期在5年以上，預(yù)后較單純化療治療的患者明顯改善。另一項(xiàng)多中心的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者研究中顯示，采取同期手術(shù)切除治療后，與姑息治療患者比較，手術(shù)患者的中位生存期長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，胰頭癌患者的生存期延長(zhǎng)更為明顯[5]。但也有研究報(bào)道[6]同期手術(shù)切除并不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，其預(yù)后與非手術(shù)治療患者差異不大，甚至有學(xué)者認(rèn)為[7]，同期聯(lián)合手術(shù)切除術(shù)患者中位生存期較單純胰腺癌切除患者降低，但兩種手術(shù)中位生存期比較未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖多數(shù)研究支持胰腺癌同期聯(lián)合手術(shù)切除治療可顯著提升生存期，但尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，且手術(shù)治療僅適合少數(shù)高度選擇性病理患者。因此，局限性肝轉(zhuǎn)移或孤立性肝轉(zhuǎn)移病灶，若患者身體總體狀況可耐受手術(shù)，可考慮采取同期手術(shù)治療，但對(duì)于不耐受手術(shù)或發(fā)生廣泛、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的患者，則不建議采取同期手術(shù)治療。

1.2 異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療 手術(shù)切除是否適合胰腺癌術(shù)后發(fā)生異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的患者也存在一定爭(zhēng)議性?；颊叱醮问中g(shù)前雖符合手術(shù)指征，但經(jīng)歷胰腺手術(shù)及術(shù)后系統(tǒng)性化療治療過程后，患者的整體狀態(tài)變差，耐受能力降低，部分繼發(fā)、多發(fā)或巨大肝臟轉(zhuǎn)移灶的患者，則難以采取手術(shù)切除方式治療。但可耐受手術(shù)治療且符合手術(shù)指征的患者，采取手術(shù)切除治療后，或能提高患者生存率。Mackinney[8]等研究中分析了34例采取異時(shí)性手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移癌的患者預(yù)后，研究結(jié)論認(rèn)為，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，且患者中位生存期延長(zhǎng)，因此認(rèn)為該手術(shù)治療安全性較高，療效尚滿意。該研究還提到，腫瘤生物學(xué)特性及預(yù)后可能與初次手術(shù)后再次出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間間隔相關(guān)，或可作為手術(shù)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，其中間隔時(shí)間越長(zhǎng)，則認(rèn)為腫瘤病情進(jìn)展尚緩慢，采取異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移灶切除可最大程度確?；颊邚氖中g(shù)中獲益。因此，胰腺癌手術(shù)治療后發(fā)生異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，若整體狀況良好且符合相關(guān)手術(shù)指征，積極采取手術(shù)治療，有助于改善患者預(yù)后。

1.3 新輔助放化療 隨著化療藥物在胰腺癌中應(yīng)用的研究不斷深入，越來越多新輔助治療方案應(yīng)用于臨床，并取得了良好收效。新輔助化療針對(duì)晚期胰腺癌的一線選擇為FOL-FIRINOX方案，于術(shù)前先采取新輔助化療治療，有助于降低腫瘤分期，縮小原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移病灶，擴(kuò)大手術(shù)治療適應(yīng)證患者比例，提高手術(shù)治療效果。胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者病例經(jīng)確診后，先行新輔助化療治療方案，再進(jìn)一步實(shí)施病灶切除術(shù)，有助于延長(zhǎng)患者的生存期。梁夏宜[9]等研究報(bào)道了41例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移實(shí)施新輔助化療后反應(yīng)較好的患者，行同期手術(shù)切除術(shù)，患者的中位總生存期高達(dá)51個(gè)月，其中中位無病生存時(shí)間達(dá)到了25個(gè)月。因此，針對(duì)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移行新輔助化療的患者，如出現(xiàn)部分緩解甚至完全緩解，應(yīng)及時(shí)予以手術(shù)切除治療，對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期或有裨益。

總體而言，多數(shù)學(xué)者仍支持手術(shù)治療確能延長(zhǎng)患者生存期，獲益良好的觀點(diǎn)，但明確以何種標(biāo)準(zhǔn)篩選出適合手術(shù)患者尤為重要，目前醫(yī)學(xué)界尚未達(dá)成統(tǒng)一意見，不同學(xué)者給出的意見具有一定差異。Liu[10]等認(rèn)為血清CA-125指標(biāo)水平可作為手術(shù)指征，介于38-62U/ml之間的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，或許更能夠從同期手術(shù)中獲益，可作為篩查患者的重要手術(shù)指征。但值得注意的是，此類報(bào)道研究樣本量往往較少，且肝病灶大小、位置、數(shù)目等均有一定差異，難以確定這些因素是否影響最終結(jié)論。因此，以腫瘤標(biāo)志物作為手術(shù)指征依據(jù)是否可靠仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 介入治療的應(yīng)用

2.1 局部熱消融 微波消融及射頻消融均為主要的局部熱消融方法，與外科手術(shù)治療比較，局部熱消融借助超聲、MRI、CT、腹腔鏡等設(shè)備引導(dǎo)下介入治療，減少了對(duì)機(jī)體的損傷，且對(duì)患者肝功能影響小，患者術(shù)后康復(fù)快，適合不耐受開腹手術(shù)治療的患者。但值得注意的是，數(shù)量較多或較大的肝轉(zhuǎn)移病灶并不適合熱消融治療，收效往往不理想?？拷跫?、大血管、膽囊、胃腸的肝轉(zhuǎn)移灶可能發(fā)生并發(fā)癥，因此消融治療往往不能完全消融病灶，但此類復(fù)雜病例采取手術(shù)切除聯(lián)合射頻消融方式治療效果良好，可進(jìn)一步提高腫瘤控制率。熱消融的精準(zhǔn)性及實(shí)時(shí)性隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步得以不斷提高。但消融產(chǎn)生的微小氣泡可能對(duì)超聲造成干擾，不利于術(shù)中觀察消融灶，因此有學(xué)者提出采用超聲融合成像技術(shù)引導(dǎo)，以三維角度實(shí)時(shí)顯示消融灶邊緣，可實(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)消融效果欠佳病灶并同期進(jìn)行再次消融，利于提高消融完全率，避免了病情復(fù)發(fā)。

2.2 經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞治療 已有研究證實(shí)，不符合手術(shù)切除指征的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，采取經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞治療效果良好，為重要的局部治療方案[11]。梁丁孔[12]等回顧性分析了92例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)施經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞治療的效果，研究結(jié)果顯示74.5%的患者治療后病情穩(wěn)定，部分緩解的占13.6%，患者的中位生存期則達(dá)到了18個(gè)月，治療后病情穩(wěn)定的患者中位生存期則高達(dá)24個(gè)月，同時(shí)肝轉(zhuǎn)移病灶的多少不會(huì)影響治療效果，胰腺癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移病例可考慮采用經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)治療。有研究顯示血清LDH水平、肝轉(zhuǎn)移病灶大小與治療生存期及反應(yīng)性相關(guān)，病灶越大，則不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，預(yù)后越差，LDH水平越高則患者的生存期越短，所以認(rèn)為L(zhǎng)DH或可作為評(píng)估預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。因此，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞治療更適合原發(fā)腫瘤有效控制或切除后的患者，在此基礎(chǔ)上行動(dòng)脈灌注化療栓塞治療可獲得更滿意的療效。

3 總結(jié)

胰腺癌肝轉(zhuǎn)移治療目前仍為醫(yī)學(xué)界重要的研究課題，盡管外科技術(shù)水平日趨成熟，圍手術(shù)期護(hù)理水平不斷進(jìn)步，患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及因手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥死亡的患者比例較以往顯著降低，但醫(yī)學(xué)界對(duì)于胰腺癌肝轉(zhuǎn)移采取外科手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)仍無共識(shí)。多數(shù)學(xué)者在研究中證實(shí)，患者采取手術(shù)治療能使其獲益，但判斷手術(shù)人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚存爭(zhēng)議[13-14]。介入治療在改善患者生存率方面起到了積極作用，但具體方案仍在不斷建立及改進(jìn)階段，還需臨床進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本，并開展多中心前瞻性研究加以證實(shí)。熱消融療法為良好的局部治療措施，其并發(fā)癥較為輕微，且收效迅速，治療后患者的生活質(zhì)量明顯改善，癥狀也得以有效控制，但長(zhǎng)期治療效果是否滿意仍需進(jìn)一步研究。

此外，多發(fā)性、鄰近重要器官、直徑較大的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移病灶不適宜采用熱消融療法?？拷笱堋⒏伍T區(qū)、膽囊、單管以及肝轉(zhuǎn)移病灶更適宜采取納米刀消融療法，可更好地保護(hù)鄰近血管及器官，具有較大的潛在應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。納米刀消融療法還可應(yīng)用于治療胰腺癌原發(fā)病灶，對(duì)于局部晚期胰腺癌而言，治療效果與手術(shù)切除治療接近，可作為治療胰腺癌原發(fā)病灶的方案[15-17]。胰腺癌存在種類繁多的基因變異類型，加之患者病情及基礎(chǔ)狀態(tài)的差異，單一療法很難達(dá)到預(yù)期療效，同時(shí)不同療法均有各自的優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用局限性，因此確定治療診療方案時(shí)可考慮多學(xué)科綜合治療，以進(jìn)一步提高治療成效。多學(xué)科綜合治療在多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域均應(yīng)用廣泛，成為了重要的腫瘤治療模式。隨著胰腺癌腫瘤微環(huán)境及生物學(xué)特性的改變及基因研究的深入，新的治療策略層出不窮，多學(xué)科綜合治療方案也得以進(jìn)一步優(yōu)化[18-19]。隨著治療水平的提升，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療方案必將更具針對(duì)性，將有更多患者獲得良好療效。