脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展

吳方瑞，鐘敏

1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014；2 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）是一組具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征是進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，常伴有構(gòu)音障礙，多于成年發(fā)病。SCA 病理上主要累及小腦，常伴有浦肯野纖維丟失，也可累及脊髓、腦干及周圍神經(jīng)。SCA的全球發(fā)病率為0～5例/10萬(wàn)人，平均2.7例/10萬(wàn)人［1］，尚無(wú)我國(guó)發(fā)病率相關(guān)數(shù)據(jù)。SCA 臨床診斷較為困難，目前主要依靠基因檢測(cè)來(lái)診斷和分類。SCA 是最常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)（ADCAs），目前傾向于根據(jù)遺傳位點(diǎn)對(duì)SCA 進(jìn)行分類，每種亞型都被命名為SCAn（n 依照致病基因或位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的時(shí)間順序遞進(jìn)），目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)40 種亞型。根據(jù)基因的突變類型，可將SCA 分為兩類：①重復(fù)擴(kuò)展型SCA，此類又可分為多聚谷酰胺SCA（即由翻譯區(qū)CAG 動(dòng)態(tài)重復(fù)突變引起，又稱翻譯區(qū)重復(fù)擴(kuò)展型SCA）、非翻譯區(qū)重復(fù)擴(kuò)展型SCA，多聚谷酰胺SCA包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、齒狀核—紅核—蒼白球—路易體萎縮癥（DRPLA），非翻譯區(qū)重復(fù)擴(kuò)展型SCA 包括SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36、SCA37；②非重復(fù)擴(kuò)展型SCA（由錯(cuò)義、缺失、插入等傳統(tǒng)突變引起）。多聚谷酰胺SCA最為常見(jiàn)，在我國(guó)漢族人群中SCA 各亞型出現(xiàn)的頻率 從 高 到 低 依 次 為SCA3、SCA2、SCA1、SCA6、SCA7、SCA12［2］。目前SCA 缺乏有效的治療方法，臨床上主要以對(duì)癥支持治療為主。隨著近年來(lái)對(duì)SCA病理生理機(jī)制研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)了反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）等新的治療靶點(diǎn)，但均未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。本研究對(duì)SCA 的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展作一綜述，為提高臨床醫(yī)師對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)提供依據(jù)。

1 SCA的臨床表現(xiàn)

SCA 的臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，主要源于小腦病變，但也可由感覺(jué)性和前庭性引起?；颊呤紫缺憩F(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)書(shū)寫(xiě)困難（常表現(xiàn)為“書(shū)寫(xiě)過(guò)大癥”）及精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙，幾乎所有的SCA 患者會(huì)出現(xiàn)言語(yǔ)障礙及吞咽問(wèn)題。眼部癥狀可表現(xiàn)為眼震（垂直性、水平性或混合性）、眼球掃視運(yùn)動(dòng)和追蹤運(yùn)動(dòng)緩慢、復(fù)視等。此外，SCA還存在復(fù)雜多樣的非共濟(jì)失調(diào)癥狀，包括運(yùn)動(dòng)癥狀（痙攣和肌萎縮）、運(yùn)動(dòng)障礙（帕金森病、肌張力障礙和舞蹈癥）、與腦干功能障礙有關(guān)的眼球運(yùn)動(dòng)異常（快速眼球運(yùn)動(dòng)減慢或凝視麻痹）、感覺(jué)癥狀、癲癇、肌陣攣、認(rèn)知和智力障礙、泌尿癥狀及睡眠障礙（包括不寧腿綜合征、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、日間過(guò)度睡眠、失眠和睡眠呼吸暫停）［3］。非共濟(jì)失調(diào)癥狀在多聚谷酰胺SCA（SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、SCA17 和DRPLA）中特別突出，而SCA6 可能僅表現(xiàn)為單純性小腦共濟(jì)失調(diào)。在特殊情況下，非共濟(jì)失調(diào)癥狀可能出現(xiàn)在共濟(jì)失調(diào)之前，甚至是該病的主要表現(xiàn)，例如在SCA7 患者中視力喪失通常是最初的癥狀。SCA17 患者最初可能表現(xiàn)為精神癥狀和舞蹈癥，DRPLA 患者的表型譜包括進(jìn)行性肌陣攣癲癇、舞蹈病和癡呆。

大多數(shù)的SCA 患者的發(fā)病年齡一般在第3 個(gè)或者第4 個(gè)十年。一些非重復(fù)擴(kuò)展型SCA（如SCA5、SCA21 等）或CAG 重復(fù)次數(shù)非常多的SCA 可在兒童期發(fā)?。?］。由動(dòng)態(tài)突變引起的SCA，發(fā)病年齡與重復(fù)長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。由于重復(fù)擴(kuò)張?jiān)隗w細(xì)胞和生殖細(xì)胞中的不穩(wěn)定性，家系中的連續(xù)世代會(huì)經(jīng)歷遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即后代發(fā)病年齡逐代提前、臨床表型逐漸加重。SCA 是進(jìn)行性疾病，一般都會(huì)導(dǎo)致殘疾和過(guò)早死亡。SCA疾病進(jìn)展一般通過(guò)共濟(jì)失調(diào)評(píng)估和評(píng)級(jí)量表（SARA）來(lái)評(píng)測(cè)。SARA 是一種基于對(duì)共濟(jì)失調(diào)損傷水平的半定量評(píng)估的臨床量表，經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的驗(yàn)證，目前在世界范圍內(nèi)被廣泛用于觀察性和干預(yù)性研究。關(guān)于SCA 進(jìn)展及預(yù)后的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在最常見(jiàn)的多谷氨酰胺SCA 中，SCA1 進(jìn)展速度最快，SCA2、SCA3/MJD進(jìn)展速度中等，SCA6進(jìn)展速度最慢［5］。

2 SCA的發(fā)病機(jī)制

SCA 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要存在以下幾種可能的機(jī)制，相互之間可能有相互關(guān)聯(lián)、重疊：①蛋白毒性：蛋白毒性在多聚谷氨酰胺SCA 的發(fā)病機(jī)制中具有中心作用，突變型蛋白容易構(gòu)象異常并聚集，可招募正常的蛋白或分子伴侶在細(xì)胞內(nèi)共同形成聚集體（更傾向于在核內(nèi)形成），通過(guò)多種機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)的蛋白平衡破壞而產(chǎn)生不同的下游途徑［6-7］。 另 一 些 非 重 復(fù) 擴(kuò) 展 型SCA（如SCA14、SCA35）中的傳統(tǒng)突變也可導(dǎo)致蛋白的錯(cuò)誤折疊而異常聚集［8］。②RNA 毒性：對(duì)于非翻譯區(qū)重復(fù)擴(kuò)張型SCA，含有重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄本形成核內(nèi)RNA 團(tuán)簇，這些團(tuán)簇隔離RNA 結(jié)合蛋白，干擾剪接或其他依賴RNA 的過(guò)程［9-10］，甚至影響細(xì)胞內(nèi)蛋白平衡，導(dǎo)致細(xì)胞毒性。③離子通道功能障礙：編碼離子通道或調(diào)節(jié)通道活性信號(hào)通路組件的基因致病性突變，會(huì)導(dǎo)致小腦神經(jīng)電生理信號(hào)異常或驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元功能障礙［4，11］。④生物能量受損：突變型蛋白直接影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能（SCA28），或如多聚谷氨酰胺SCA疾病蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄失調(diào)、自噬/溶酶體通路等細(xì)胞途徑間接影響線粒體功能，從而影響生物能量產(chǎn)生［12］。⑤核完整性喪失：核完整性喪失是指細(xì)胞核結(jié)構(gòu)和功能均受到破壞，其中包括基因表達(dá)失調(diào)、DNA 修復(fù)受損、核漿運(yùn)輸被破壞等。⑥其他：近年來(lái)，在重復(fù)擴(kuò)張疾病中發(fā)現(xiàn)一種非ATG 介導(dǎo)的RNA翻譯，形成易于聚集的多肽，而這種翻譯存在于一些SCA 中，但RNA 翻譯在SCA 中存在何種作用尚不明確。

3 SCA的診斷

在對(duì)一個(gè)進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行SCA 診斷之前，應(yīng)通過(guò)詳細(xì)的病史詢問(wèn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等除外獲得性的病因，因SCA 的臨床癥狀有很大的重疊性及異質(zhì)性，故確診主要依靠基因檢測(cè)。SCA 的診斷依據(jù)如下：①以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)，并除外獲得性病因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)；②上一代有類似疾病的病史；③SCA基因檢測(cè)呈陽(yáng)性。

如果診斷SCA 的臨床證據(jù)明確，則應(yīng)啟動(dòng)分子遺傳學(xué)檢測(cè)。只有在特殊情況下，如已知家族中特定的SCA基因型、臨床表型高度提示某一種SCA（例如SCA7 中的視力喪失）或某一種SCA 的地區(qū)流行率較高（例如古巴的SCA2），才建議進(jìn)行有針對(duì)性的單一基因檢測(cè)。而在其他情況下，多推薦采用系統(tǒng)的SCA 基因檢測(cè)。首先要進(jìn)行多聚谷酰胺SCA 的動(dòng)態(tài)突變檢測(cè)（即SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA），因?yàn)榇祟怱CA 患病率相對(duì)較高。當(dāng)多聚谷酰胺的CAG 動(dòng)態(tài)突變檢測(cè)為陰性時(shí)，可根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況選擇適宜順序：①全外顯子測(cè)序，可檢測(cè)傳統(tǒng)突變類型的SCA，也可以在發(fā)現(xiàn)新的共濟(jì)失調(diào)基因時(shí)進(jìn)行重新分析；②WES 不能檢測(cè)到重復(fù)突變，為了評(píng)估SCA 的所有遺傳原因，則必須對(duì)非翻譯區(qū)的重復(fù)突變（即SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36和SCA37）進(jìn)行動(dòng)態(tài)突變的檢測(cè)；③如果全外顯子測(cè)序未包含對(duì)于具有特定缺失的搜索，則需對(duì)SCA15/SCA16 的ITPR1 中大的缺失進(jìn)行特定檢測(cè)。由于基因檢測(cè)的成本在不斷下降，這里討論的復(fù)雜基因測(cè)試策略很可能會(huì)被全基因組測(cè)序所取代，但目前全基因組測(cè)序還不能作為常規(guī)檢測(cè)手段。

沒(méi)有SCA 家族史的共濟(jì)失調(diào)患者，也可能由于自發(fā)突變、突變外顯性降低或錯(cuò)誤的親子關(guān)系而有遺傳性病因，如通過(guò)仔細(xì)的病史詢問(wèn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，包括MRI 和神經(jīng)速度傳導(dǎo)等，已除外獲得性病因的患者則應(yīng)該進(jìn)行合理的基因檢測(cè)。對(duì)美國(guó)和歐洲的散發(fā)性成人型共濟(jì)失調(diào)患基因篩查研究發(fā)現(xiàn)，15%～24% 的 患 者SCA 相 關(guān) 基 因 發(fā) 生 突 變［13］。SCA6 是最易漏診的多聚谷氨酰胺SCA，因?yàn)镾CA6是遲發(fā)性SCA 最常見(jiàn)的類型，傳遞SCA6 基因的親代可能在患者發(fā)病前就已經(jīng)死亡。對(duì)于散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)患者，以上基因檢測(cè)策略同樣適用，而Friedreich 共濟(jì)失調(diào)作為最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)，也可表現(xiàn)為散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，雖然同樣是由三核苷酸重復(fù)造成的，但很容易通過(guò)動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)鑒別。

4 SCA的治療

目前尚無(wú)能有效阻止或減緩SCA 進(jìn)展的治療方法，臨床主要以對(duì)癥支持治療為主。SCA 的治療是涉及多學(xué)科的綜合治療，每種SCA 都需要特定的治療方案。

4.1 藥物治療 目前還沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)用于SCA的常規(guī)治療。對(duì)于共濟(jì)失調(diào)癥狀，一些小型研究已經(jīng)對(duì)多種藥物進(jìn)行了研究。有研究發(fā)現(xiàn)，在患有不同類型遺傳性共濟(jì)失調(diào)（SCAS 和Friedreich 共濟(jì)失調(diào)）的55 例患者中，應(yīng)用利魯唑者SARA 評(píng)分平均降低了1.02 分，而安慰劑組SARA 評(píng)分平均增加了1.66 分［14］。而一項(xiàng)納入20 例SCA3 患者、為期8 周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，伐尼克蘭能改善部分患者的小腦障礙指標(biāo)［15］。丙戊酸、碳酸鋰等也取得了一些不錯(cuò)的治療效果，但以上藥物都還需要更大規(guī)模的研究以確定其有效性。SCA非共濟(jì)失調(diào)癥狀的治療參考專科相應(yīng)的對(duì)癥治療。

4.2 一般對(duì)癥支持治療 ①物理治療：SCA患者發(fā)病早期即可進(jìn)行物理治療，以便早期制定維持正常功能（肢體平衡、協(xié)調(diào)、正常姿勢(shì)）的策略和防止跌倒。②職業(yè)治療：當(dāng)患者日?；顒?dòng)越來(lái)越困難時(shí)，推薦職業(yè)治療師的介入，干預(yù)應(yīng)側(cè)重于滿足患者及照顧者的功能目標(biāo)和職業(yè)需求。③語(yǔ)言及言語(yǔ)治療：語(yǔ)言治療師根據(jù)病情通過(guò)聲學(xué)儀器、指引及重復(fù)性練習(xí)，或利用視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)輔助等方法給予治療。

4.3 未來(lái)潛在治療方向 從目前SCA病理生理機(jī)制的研究結(jié)果來(lái)看，SCA的治療至少可以通過(guò)兩條主要路線進(jìn)行：第一是通過(guò)疾病修飾療法針對(duì)疾病級(jí)聯(lián)上游而降低或阻止突變型蛋白的轉(zhuǎn)錄與翻譯，第二是在疾病級(jí)聯(lián)下游（即被突變型蛋白觸發(fā)的下游途徑）通過(guò)某一通路的靶點(diǎn)來(lái)降低突變基因產(chǎn)物。

4.3.1 基因編輯技術(shù) 正如許多遺傳性疾病，理想的治療方法是糾正基因突變。雖然基因編輯在技術(shù)上是可行的，但鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶和CRISPR-Cas 核酸酶在SCA 中的治療應(yīng)用仍面臨著許多挑戰(zhàn)，包括遞送、非靶點(diǎn)效應(yīng)、由非同源末端連接導(dǎo)致的雙鏈斷裂處插入缺失形成以及其他毒性或安全性問(wèn)題［16-17］。

4.3.2 靶向轉(zhuǎn)錄本 針對(duì)mRNA 的靶向治療是繼基因編輯后的最佳選擇。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中，ASO、siRNA、人工小RNA（miRNA）和短發(fā)夾狀RNA均顯示出良好的治療效果［18］。①ASO：SCA1、SCA2、SCA3發(fā)病機(jī)制中包含蛋白毒性獲得機(jī)制，因此以含多聚谷氨酰胺擴(kuò)張的mRNA為治療靶點(diǎn)具有很強(qiáng)的合理性。 通過(guò)ASO 降低突變型ATXN2、ATXN 3 mRNA 表達(dá)是很有前途的治療方法［7，19，20］?；贏SO的藥物治療方案在脊髓性肌萎縮癥的臨床試驗(yàn)獲得成功，表明通過(guò)腰椎穿刺中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送ASO 是一種可行的治療方法。最近有報(bào)道，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中敲降RNA 結(jié)合蛋白PTB，可將其直接轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元；在帕金森病小鼠模型中，通過(guò)抑制PTB 的ASO 也有效減輕小鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀，為SCA的治療提供了一種具有前景的方法［21］。②siRNA：在SCA3小鼠模型中，慢病毒介導(dǎo)的針對(duì)ATXN3等位基因特異性和非等位基因特異性的siRNA可減輕小鼠的退行性病變［22］。③miRNA：在SCA6 患者中，CAG擴(kuò)增出現(xiàn)在CACNA1A的第二順?lè)醋樱é?ACT），而在小鼠模型中可通過(guò)miRNA介導(dǎo)阻斷由核糖體進(jìn)入位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的CACNA1A第二順?lè)醋臃g［23］。

4.3.3 涉及下游途徑的靶點(diǎn)篩選 鑒定SCA 的突變蛋白觸發(fā)下游途徑有助于尋找特定的治療靶點(diǎn)，目前SCA 中突變蛋白觸發(fā)下游途徑的機(jī)制繁多，蛋白毒性（形成聚集體）、核完整性受損、擾亂神經(jīng)元電生理通路、生物能量受損、胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡破壞是其中具有代表性的下游途徑。在SCA1 患者中，應(yīng)激活化蛋白激酶1（MSK1）可調(diào)節(jié)突變的ataxin 1 中一個(gè)關(guān)鍵氨基酸的磷酸化，該抑制劑位于Ras/有絲分裂原活化蛋白激酶/MSK1 信號(hào)通路中［24］。在小鼠模型中，MSK1 水平的遺傳性降低可導(dǎo)致突變的ATXN1 表達(dá)降低，從而改變疾病表型［25］。在SCA1和SCA6小鼠模型中，4-氨基吡啶（4-AP）已被證明可以使其小腦浦肯野細(xì)胞放電正?；p輕其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙［26］。

綜上所述，SCA以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，伴有多種非共濟(jì)失調(diào)癥狀。SCA依據(jù)臨床表現(xiàn)確診比較困難，主要依靠基因診斷確診，推薦進(jìn)行基因檢測(cè)。目前沒(méi)有可阻止或延緩SCA 進(jìn)展的方法，臨床主要采用藥物對(duì)癥治療、物理治療、職業(yè)治療、語(yǔ)言及言語(yǔ)治療等一般支持治療。SCA可能是通過(guò)多種相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制（包括蛋白毒性、RNA 毒性和離子通道功能障礙、生物能量受損、核完整性喪失等）而致病，這些研究有助于探索一些新的治療靶點(diǎn)，其中以ASO 為代表的靶向轉(zhuǎn)錄本的修飾治療具有廣泛前景，但目前這些治療均未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。SCA 發(fā)病機(jī)制涉及多種途徑，因此針對(duì)小腦通路多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療可能具有廣闊前景。