小細胞肺癌免疫治療的研究進展

朱玉苗，文石榴，吳淑瀟，關泉林

1 蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州730000；2 蘭州大學第一醫(yī)院腫瘤科

小細胞肺癌（SCLC）是一種以生長迅速和早期廣泛轉移為特征的侵襲性疾病，占肺癌的10%～15%［1-2］。依托泊苷+鉑類聯(lián)合化療是SCLC 的一線治療方案，盡管80% 的SCLC 患者對化療敏感，但大部分患者會在1 年內(nèi)會出現(xiàn)耐藥或復發(fā)［3］。因此，SCLC 的治療依舊是個棘手的問題。免疫治療可以提高機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的敏感性，進而特異性殺傷腫瘤細胞。此外，SCLC患者常存在重度吸煙史，與吸煙密切相關，其基因組不穩(wěn)定，腫瘤突變負荷高［4］。部分SCLC 患者存在高腫瘤突變負荷，使得免疫治療進一步成為其理想的治療方案［5］。本文就免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、干擾素（IFN）等免疫治療方法治療SCLC的現(xiàn)狀及進展作一綜述。

1 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑在癌癥的免疫治療中具有不錯的前景，其臨床療效與腫瘤突變負荷呈正相關關系［6］。SCLC 是腫瘤突變負荷最高的實體腫瘤之一，免疫原性高，意味著SCLC 可能對免疫檢查點抑制劑高度敏感［7］。目前，SCLC 的免疫檢查點抑制劑主要有程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體（PD-L1）抑制劑和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑。

1.1 CTLA-4抑制劑 CTLA-4是表達于活化T細胞表面的跨膜蛋白受體，是T 細胞的負性調控因子，CTLA-4 抑制劑可以阻斷CTLA-4 與CD80/CD86 結合，降低其結合產(chǎn)生的免疫抑制效應，恢復T細胞的抗腫瘤活性，增強機體抗腫瘤免疫反應，已在SCLC的治療中顯示出不錯的前景［8］。

CTLA-4 抑制劑Ipilimumab 是首個進行前瞻性評估的SCLC 免疫檢查點抑制劑。一項早期研究［9］報道了紫杉醇/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合Ipilimumab 治療廣泛期SCLC 的隨機、雙盲、多中心研究，該研究的給藥方法分別為在化療誘導腫瘤抗原釋放早期同步給予Ipilimumab（同步方案組）、在化療誘導腫瘤抗原釋放后給予Ipilimumab（分階段組）、單純紫杉醇/卡鉑化療（對照組）；三組中位免疫相關的無進展生存時間（irPFS）分別為5.7、6.4、5.3 個月，中位無進展生存時間（PFS）分別為3.9、5.2、5.2個月，中位總生存時間（OS）分別為9.1、12.9、9.9個月，分階段組較對照組irPFS 顯著升高，但三組PFS 和OS 無明顯改善，且Ipilimumab 并不會增加不良反應的發(fā)生；這表明Ipilimumab 聯(lián)合化療有較好的臨床療效，且安全性高。另一項研究進一步評估了Ipilimumab 的臨床療效，結果顯示Ipilimumab 組和單純化療組客觀緩解率、PFS 無明顯差異，但Ipilimumab 組長期生存率較好，兩組OS 分別為17 個月（95%CI：4.5～29.5）和13.3 個月（95%CI：10.1～16.5）［10］?？偟膩碚f，Ipilimumab 聯(lián)合化療治療SCLC 患者有一定臨床療效，但還需要大量臨床試驗。

1.2 PD-1/PD-L1 抑制劑 在包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療中，PD-1/PD-L1抑制劑已被證實具有良好的抗腫瘤作用［11］。PD-1/PD-L1 抑制劑包括Atezolizumab、Durvalumab、Pembrolizumab、Nivolumab 等，早已用于非小細胞肺癌的治療，并表現(xiàn)出令人滿意的治療效果［12］。早期研究表明，PD-1/PD-L1 分子在SCLC 細胞表面共表達，并參與抑制腫瘤細胞增殖，這意味著抗PD-1/PD-L1 抗體對SCLC可能也有較好的治療效果［13］。

1.2.1 Atezolizumab 一項名為IMpower133（NCT02763579）的研究將SCLC 患者隨機分配到Atezolizumab+卡鉑/依托泊苷化療組和安慰劑+卡鉑/依托泊苷化療組，兩組PFS 分別為5.2、4.3 個月，中位OS 分別為12.3、10.3 個月，兩組PFS、OS 有明顯差異，但不良反應發(fā)生率比較無顯著差異，支持Atezolizumab+卡鉑/依托泊苷化療的方案可以作為SCLC 治療的一種新方法［14］。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2019年3月批準抗PD-L1抗體Atezolizumab 作為廣泛期SCLC 患者的一線治療選擇。AHIN 等［15］研究顯示，Atezolizumab 聯(lián)合化療患者的PFS 與IMpower133 相似，但OS 相對較低，總緩解率（ORR）略高于IMpower133（63.6%vs60.2%），進一步驗證了Atezolizumab 的臨床療效。Atezolizumab聯(lián)合化療治療廣泛期SCLC 在現(xiàn)實環(huán)境中表現(xiàn)出良好的耐受性和有效性［16］。CHIANG 等［17］研究顯示，Atezolizumab在復發(fā)或難治性SCLC患者中具有良好的耐受性和抗腫瘤活性。以上研究均顯示，Atezolizumab治療SCLC具有較高的有效性及安全性。

1.2.2 Durvalumab 除Atezolizumab 外，Durvalumab也可顯著提高廣泛期SCLC 患者的OS。有研究分別采用Durvalumab+卡鉑/依托泊苷化療（簡稱聯(lián)合化療）、單純化療治療SCLC，患者中位OS 分別為13.0 個月（95%CI：11.5～14.8）和10.3 個月（95%CI：9.3～11.2），不良反應發(fā)生率均為62%，病死率分別為5%、6%；提示Durvalumab 聯(lián)合依托泊苷+鉑類可以顯著提高SCLC 患者的生存時間，且其安全性與單純化療相當［18］。

1.2.3 Pembrolizumab 在PD-L1高表達SCLC患者中，PD-L1 抑制劑Pembrolizumab 顯示出較高的抗腫瘤活性，在PD-L1 正常表達的患者中僅有部分應用Pembrolizumab 后受益［19］。RUDIN 等［20］研究顯示，Pembrolizumab+卡鉑/依托泊苷組和安慰劑+卡鉑/依托泊苷組的中位PFS 分別為4.5 個月（95%CI：4.3～5.4）、4.3 個月（95%CI：4.2～4.4），12 個月時PFS 率分別為13.6% 和3.1%（P＜0.01）、中位OS分別為10.8 個月（95%CI：9.2～12.9）和9.7 個月（95%CI：8.6～10.7）、OS 率 分 別 為45.1% 和39.6%，24個月時OS率分別為22.5% 和11.2%，3～4 級不良反應發(fā)生率分別為76.7% 和74.9%，5 級不良反應發(fā)生率分別為6.3% 和5.4%；這些結果表明，Pembrolizumab 在SCLC 的治療中有顯著療效，且安全性與安慰劑+卡鉑/依托泊苷組無明顯差異。KIM 等［21］研究顯示，Pembrolizumab 和紫杉醇聯(lián)合治療難治性廣泛期SCLC安全、有效。

1.2.4 Nivolumab Nivolumab 也 是 一 種PD-1 抑 制劑，與單純化療相比，Nivolumab治療后的SCLC患者OS 曲線在12 個月后顯示延遲分離，曲線的晚期分離提示一些患者可能會長期受益［22］。與美國目前的標準治療相比，Nivolumab 作為SCLC 的三線治療方案在延長OS 方面更有優(yōu)勢［23］。尤其對于已經(jīng)接受多種方法治療的轉移性SCLC 的患者，Nivolumab 可作為一種額外的治療選擇［24］。

1.3 免疫聯(lián)合治療 在腫瘤免疫應答過程中，CTLA-4 抑制劑主要在T 細胞的早期激活中起作用，PD-1/PD-L1 抑制劑在T 細胞活化的后期發(fā)揮作用。這兩種抑制劑作用機制互補，聯(lián)合阻斷比單獨阻斷PD-1/PD-L1 或CTLA-4 的抗腫瘤作用更明顯，且腫瘤突變負荷高的患者療效更好。SCHMID 等［25］研究顯示，Nivolumab+Ipilimumab 聯(lián)合治療和單藥治療SCLC的中位PFS分別為2.1、2.3個月，中位OS分別為10.7、6.4 個月，均沒有顯著差異，但聯(lián)合治療患者ORR 明顯高于單藥治療，這證明兩種免疫抑制劑聯(lián)合治療可以提高臨床療效。GOLDMAN 等［26］研究顯示，Durvalumab+Tremelimumab 聯(lián)合治療SCLC 患者24個月的OS明顯高于單藥治療，聯(lián)合治療12、24個月的PFS 均明顯高于單純化療；這提示兩種抑制劑聯(lián)合治療SCLC具有很大的臨床潛力。

2 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗可與腫瘤抗原結合，刺激樹突狀細胞（DC），激活CD8+T 淋巴細胞，誘導細胞和體液免疫應答［27］。腫瘤疫苗治療的最終目標是利用免疫系統(tǒng)固有的誘導性和特異性來產(chǎn)生持久、活躍記憶，從而對再次暴露產(chǎn)生更快和更強的反應。

2.1 Bec2/BCG 腫瘤疫苗 糖鞘脂類抗原GD3 在SCLC 中高表達，但在正常組織中很少表達。Bec2是一種類GD3 的抗獨特型抗體，可誘導患者的抗GD3 抗體應答，與卡介苗（BCG）聯(lián)合使用時效果更好。ICLOZAN 等［28］研究顯示，接種組患者OS和PFS明顯優(yōu)于對照組，且安全性高。但之后的一項大型國際臨床試驗［29］結果卻相反，該研究中接種Bec2/BCG 作為維持治療的SCLC 患者接種后抗體陰性的。腫瘤疫苗的主要不良反應是短暫的皮膚潰瘍和輕度流感樣癥狀，在接種Bec2/BCG 腫瘤疫苗的患者中有1/3 出現(xiàn)體液反應，接種后OS 有延長趨勢。神經(jīng)節(jié)苷脂可作為接種治療SCLC 的一個靶點，但由于沒有一個單一的抗原靶點可以表達于所有SCLC腫瘤細胞，因此可能需要額外的抗原來形成多價疫苗。但有研究顯示，疫苗接種組的OS和PFS 無明顯改善［30］。因此，Bec2/BCG 疫苗不推薦用于治療SCLC。

2.2 p53腫瘤疫苗 抑癌基因p53有許多理想腫瘤相關抗原的特征，在調節(jié)細胞生長和分化方面具有重要作用。超過90% 的SCLC 患者存在TP53 突變，其中大約90% 過表達突變的p53 蛋白，使得p53 特異性細胞毒性T 細胞能夠識別存在突變的腫瘤細胞［31］。識別p53 表位的細胞毒性T 細胞可以選擇性地殺死腫瘤細胞，但不能殺死正常細胞，因此p53蛋白被認為是一個潛在的抗原靶點。INGN-225 是一種p53 修飾的腺病毒轉錄樹突狀細胞疫苗，一項Ⅰ/Ⅱ期研究探討了INGN-225 在SCLC 治療中的作用，結果顯示INGN-225 可誘導顯著的免疫應答，并使SCLC 患者對隨后的化療敏感，且其安全性良好［32］。p53 DC 疫苗是一種利用腺病毒載體（Ad）轉染野生型TP53 基因的DC 疫苗。CHIAPPORI 等［33］研究顯示，20%～40% 的SCLC 患者接種p53 DC 疫苗后可誘導特異性細胞毒性T 細胞免疫應答，其治療效果優(yōu)于對照組，接種疫苗后再接受化療的患者達到客觀腫瘤消退的比例較高，其安全性和免疫治療潛力令人滿意。

3 IFN

IFN 是細胞在病毒刺激下產(chǎn)生的一組蛋白質和糖蛋白，可增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗原提呈能力，具有抑制血管生成、誘導腫瘤細胞凋亡的作用。RUOTSALAINEN 等［34］研究顯示，接受IFN 維持治療的SCLC 患者病情趨于改善，OS 延長，但與對照組之間的差異沒有統(tǒng)計學意義。上述IFN 治療SCLC 并無顯著療效的研究均未報道有統(tǒng)計學意義的結果，因此IFN 在SCLC 治療中的應用仍需進一步觀察。

4 其他

除了免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、IFN 這些免疫治療方法，免疫調節(jié)劑、其他細胞因子、過繼細胞療法等也在SCLC 患者的治療中發(fā)揮著重要作用。免疫調節(jié)劑可以糾正免疫功能的失調，一定程度上可以解除腫瘤免疫抑制，包括免疫增強劑、抑制劑、雙向免疫調節(jié)劑。細胞因子在T細胞的生長和分化中起關鍵作用，到目前為止許多細胞因子（如白細胞介素2 等）在SCLC 治療中的作用尚未被充分認識。過繼免疫療法可通過致敏的淋巴細胞，在腫瘤患者的體內(nèi)進行回輸，以進一步增強細胞的免疫功能。

綜上所述，免疫治療的目的是增強免疫系統(tǒng)特異性識別和清除腫瘤細胞的能力，同時將對健康肺組織的影響降到最低。化療聯(lián)合免疫治療可能具有協(xié)同作用，免疫治療可以提高化療的敏感性，化療誘導的腫瘤細胞死亡可導致腫瘤抗原提呈增強，從而刺激抗腫瘤免疫應答。免疫療法已經(jīng)成為SCLC 的一種治療選擇，但使用免疫治療藥物能獲得最大益處的患者群體，以及在患者治療過程中實施免疫治療的最佳時間目前仍不明確，還需要進一步的臨床試驗證實。