維生素D與體位性心動(dòng)過速綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

孔玉潔，袁時(shí)健，董湘玉

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院兒科，蘭州730000

慢性直立不耐受是指暈厥或暈厥先兆癥狀持續(xù)3 個(gè)月以上的一類綜合征，以體位性心動(dòng)過速綜合征（POTS）最為常見，主要表現(xiàn)為起立后頭暈、視物模糊、心悸、長(zhǎng)出氣、面色改變、頭痛等臨床癥狀［1］。POTS在學(xué)齡期兒童發(fā)病率較高，發(fā)病率約為6.8%，大約占兒童暈厥病因的1/3，具有直立狀態(tài)下心率快速增加且不伴血壓降低的特點(diǎn)。POTS 多在體位改變后2.9～6.1 min 內(nèi)出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患兒的身心健康和生活質(zhì)量［2］。POTS 患者多存在自主神經(jīng)紊亂、低血容量及高腎上腺素等特征，但具體機(jī)制仍不明確［3-4］。研究表明，POTS患兒血清維生素D水平低于正常健康兒童，活性維生素D 可以直接抑制腎素基因表達(dá)，抑制腎素— 血管緊張素— 醛固酮（RAAS）系統(tǒng)［5-6］。血清維生素D 缺乏不僅會(huì)引起RAAS 系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致血管緊張素水平升高，影響心血管系統(tǒng)神經(jīng)—體液調(diào)節(jié)過程，引發(fā)暈厥或暈厥先兆癥狀；而且低水平維生素D 會(huì)引起自主神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，可能參與兒童POTS 的發(fā)生［6］。本文對(duì)維生素D 與POTS 患兒自主神經(jīng)紊亂、血容量降低及腎上腺素水平升高的關(guān)系作一綜述，為探索POTS的新治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。

1 維生素D與POTS患兒自主神經(jīng)功能紊亂的關(guān)系維生素D 在體內(nèi)25 羥化酶的催化下合成25

（OH）D，是維生素D 在體內(nèi)主要的貯存形式。25（OH）D可反映體內(nèi)維生素D的狀態(tài)，25（OH）D 經(jīng)過1α 羥化酶羥化成為1，25-（OH）2D3，是體內(nèi)維生素D的主要活性代謝物，與組織中廣泛存在的維生素D受體（VDR）結(jié)合，發(fā)揮激素樣作用［9-11］。目前已經(jīng)證實(shí)，VDR 廣泛分布于全身各系統(tǒng)器官、組織及細(xì)胞中，激活后可使得大約3% 的人類基因組以直接或間接方式受到1，25（OH）2D3的影響［12］。其中，維生素D的一個(gè)重要生理功能便是維持心臟自主神經(jīng)功能平衡［13］。

目前POTS 的發(fā)病機(jī)制未完全明確，但自主神經(jīng)功能紊亂是兒童POTS 發(fā)生的重要機(jī)制之一，主要涉及自主神經(jīng)功能失調(diào)，引起血管收縮、自主神經(jīng)過度激活、血容量調(diào)節(jié)失常、感染等，表現(xiàn)為局部肢體和（或）中樞交感神經(jīng)活性異常，導(dǎo)致血管張力改變，或去甲腎上腺素等生物活性物質(zhì)異常分泌［4，14］。STEWART 等［15］研究證實(shí)，POTS 患兒在直立體位時(shí)下肢存在過多的血液聚集，主要是由于小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致其調(diào)節(jié)異常，進(jìn)而下肢動(dòng)脈血管收縮異常，引起頭暈、疲勞、頭痛、神經(jīng)認(rèn)知障礙、心悸、惡心和視力模糊等直立不耐受癥狀。

研究表明，POTS患者下肢交感神經(jīng)活動(dòng)明顯受損，POTS患者下肢交感神經(jīng)突觸在冷加壓試驗(yàn)后釋放的去甲腎上腺素較正常人群明顯減少，但在同樣的刺激下，POTS患者和健康兒童上肢釋放的去甲腎上腺素沒有明顯差異，這提示自主神經(jīng)功能紊亂是POTS 發(fā)病的重要機(jī)制［16-17］。此外，下丘腦室旁核（PVN）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中關(guān)鍵的內(nèi)分泌—自主神經(jīng)控制中心，在中央心血管調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，當(dāng)在PVN 緩慢輸注骨化三醇后可以緩解自主神經(jīng)功能障礙［18］，可見VD 缺乏會(huì)引起自主神經(jīng)功能障礙。RYAN 等［7］研究表明，青少年患有慢性直立不耐受與維生素D 缺乏［25（OH）D≤20 ng/mL］之間存在明顯的相關(guān)性。T?NNESEN 等［19］研究顯示，維生素D的消耗會(huì)導(dǎo)致循環(huán)去甲腎上腺素水平升高，補(bǔ)充維生素D 可以調(diào)節(jié)健康青少年的交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)血壓和心率。以上研究表明，POTS患兒血清維生素D 水平低于健康兒童，血清維生素D 缺乏可導(dǎo)致自主神經(jīng)障礙，引起自主神經(jīng)功能紊亂，而補(bǔ)充維生素D可以改善由自主神經(jīng)功能紊亂引起的相關(guān)癥狀。因此，維生素D 是一種調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能平衡的中樞神經(jīng)活性激素，維生素D 缺乏參與了自主神經(jīng)介導(dǎo)性POTS的發(fā)生及發(fā)展［20］。

2 維生素D與POTS患兒血容量降低的關(guān)系

相當(dāng)一部分POTS 患兒處于持續(xù)低血容量狀態(tài)，這主要與POTS 患兒RAAS 系統(tǒng)異常有關(guān)［21］。RAAS 系統(tǒng)是人體內(nèi)體液調(diào)節(jié)的重要機(jī)制，當(dāng)循環(huán)血量減少、動(dòng)脈血壓降低、交感神經(jīng)興奮等使腎血流量減少時(shí)，可刺激腎臟入球小動(dòng)脈壁中的近球細(xì)胞合成與釋放腎素，經(jīng)腎靜脈入血；腎素是高度特異性蛋白水解酶，可促進(jìn)血管緊張素原（Ang）水解為血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血漿和組織中尤其是肺血管內(nèi)皮表面，經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作用，生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ再通過血漿和組織中的氨基肽酶催化作用生成血管緊張素Ⅲ（AngⅢ），AngⅡ和AngⅢ均可在羧肽酶的作用下失活［22］。循環(huán)的RAAS 系統(tǒng)由一組胞外酶（腎素、ACE）和循環(huán)肽（Ang、Angl、AngⅡ和相關(guān)肽）組成，共同參與循環(huán)電解質(zhì)平衡［23］。

研究表明，POTS患者的血漿或血容量比健康對(duì)照人群少13%～22%，盡管這些患者已經(jīng)處于低血容量狀態(tài)，然而其血漿腎素活性和醛固酮水平也低于健康兒童，這種現(xiàn)象被稱為“腎素—醛固酮悖論”［24］。對(duì)RAAS 系統(tǒng)的進(jìn)一步研究表明，與健康對(duì)照對(duì)照人群比較，一些POTS 患者血漿AngⅡ水平升高了2～3 倍［25］。AngⅡ是RAAS 系統(tǒng)的主要效應(yīng)因子，可引起全身性血管收縮、血壓升高，促進(jìn)體液潴留，并可通過醛固酮分泌維持體液平衡。盡管POTS患者血漿AngⅡ水平較高，但卻反常性地出現(xiàn)血容量減少。分析原因，可能是POTS 患者對(duì)AngⅡ的反應(yīng)不同于健康兒童，這一發(fā)現(xiàn)也有相應(yīng)的研究支持，即在輸注相同劑量AngⅡ后，POTS 患者對(duì)AngⅡ的反應(yīng)較健康對(duì)照人群有所減弱［21］；其次，雖然POTS患者血漿AngⅡ水平升高，而ACE2 活性卻偏低，這些血管緊張素調(diào)節(jié)異?？赡茉赑OTS 患者的病理生理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。越來越多的研究表明，循環(huán)維生素D水平與血壓和（或）血漿腎素活性之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，VDR 缺失會(huì)導(dǎo)致腎素過表達(dá)和血漿AngⅡ水平增加，導(dǎo)致血壓升高、循環(huán)血容量減少等［6］。以上研究均表明，低水平維生素D 可以引起RAAS系統(tǒng)過度激活，相關(guān)神經(jīng)—體液調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致低血容量狀態(tài)，從而參與兒童低血容量性POTS 的發(fā)生發(fā)展。

3 維生素D與POTS患兒腎上腺素水平升高的關(guān)系

與健康兒童相比，高腎上腺素性POTS 患兒直立體位時(shí)血漿去甲腎上腺素水平異常升高。去甲腎上腺素主要由交感神經(jīng)的末端作為化學(xué)傳遞物質(zhì)而被分泌，可致心率增快、心肌及血管收縮增強(qiáng)。當(dāng)POTS患者直立位時(shí)，下肢和內(nèi)臟循環(huán)中表現(xiàn)出過多的血容量積聚，導(dǎo)致在立位應(yīng)激期間靜脈回心血容量明顯減少，隨后心臟射血也明顯減少［25］。以上改變可影響壓力感受器活性，產(chǎn)生興奮交感反應(yīng)、抑制副交感反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)改變血流動(dòng)力學(xué)。然而，高腎上腺素性POTS 患兒無法適應(yīng)壓力感受器激活的下降，導(dǎo)致持續(xù)交感反應(yīng)興奮，表現(xiàn)為直立時(shí)持續(xù)心動(dòng)過速。 ZHANG 等［26］研究表明，POTS 患兒直立位血漿去甲腎上腺素水平與其癥狀嚴(yán)重程度、心率加快呈正相關(guān)關(guān)系，推測(cè)直立位去甲腎上腺素升高可能是由于直立位時(shí)壓力反射介導(dǎo)的血管收縮減弱所致。

POTS 患兒血漿去甲腎上腺素水平升高提示其去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET）功能受損。突觸中去甲腎上腺素失活的主要機(jī)制是NET 攝取到神經(jīng)元中，其功能受損后，去甲腎上腺素清除、釋放均減少。因此，NET 功能障礙可能是導(dǎo)致體位不耐受患兒原發(fā)性高腎上腺素能狀態(tài)的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，POTS患兒站立時(shí)去甲腎上腺素清除率降低，對(duì)酪胺去甲腎上腺素釋放作用的抵抗力下降，同時(shí)對(duì)腎上腺素能激動(dòng)劑的敏感性增加，證實(shí)POTS 患者的交感神經(jīng)調(diào)節(jié)異常嚴(yán)重［26］。以上均表明，高腎上腺素性POTS 患兒的去甲腎上腺素水平較健康兒童明顯升高，并引起直立不耐受癥狀，這也是POTS 患兒可使用β 受體阻滯劑治療的藥理機(jī)制。還有研究表明，25（OH）D 與血漿去甲腎上腺素水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，當(dāng)這種關(guān)系被年齡、性別和季節(jié)所糾正時(shí)，二者的相關(guān)性更強(qiáng)；由于血漿去甲腎上腺素主要來源于腎上腺，而維生素D 的狀態(tài)主要與腎上腺髓質(zhì)功能有關(guān)，同時(shí)低濃度25（OH）D 可刺激腎上腺髓質(zhì)中兒茶酚胺的產(chǎn)生［27］。以上均表明，維生素D 與高腎上腺素性POTS的發(fā)病密切相關(guān)。

綜上所述，POTS 患兒血漿維生素D 水平明顯低于健康兒童，維生素D 缺乏會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂、RAAS 系統(tǒng)異常激活及交感反應(yīng)增強(qiáng)，多種機(jī)制共同作用使POTS 患兒直立位時(shí)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂、血容量降低或腎上腺素水平升高，從而出現(xiàn)頭暈、胸悶等暈厥及其先兆癥狀。通過觀察補(bǔ)充維生素D對(duì)POTS患兒癥狀及體液調(diào)節(jié)相關(guān)指標(biāo)的影響，并篩選出維生素D的最佳應(yīng)用劑量，有望為POTS患兒提供新的治療方案。