高血壓與腦-腸軸關(guān)系的研究進(jìn)展

首都醫(yī)科大學(xué)（100069）姜曉晴 李峰

高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病因素包括遺傳突變、環(huán)境因素、內(nèi)皮功能障礙、腎素-血管緊張素系統(tǒng)失調(diào)、自主神經(jīng)功能紊亂、免疫系統(tǒng)失控激活等[1]。腦-腸軸是連接腸道和大腦的信息交流網(wǎng)絡(luò)，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)，由下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)以及腸道微生物組成。

由此可見，腦-腸軸將自主神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)與腸道微生物緊密聯(lián)系起來。而且，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高血壓與腸道菌群失調(diào)存在密切的關(guān)系。Honour的研究表明應(yīng)用抗生素改變腸道菌群可導(dǎo)致血壓升高[2]。Yang發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）微生物豐富度和多樣性顯著降低，伴厚壁菌門/擬桿菌門比例升高[3]。Karbach向無菌鼠和傳統(tǒng)飼養(yǎng)鼠體內(nèi)注入血管緊張素II（AngII），發(fā)現(xiàn)無菌鼠血壓升高的幅度與對照組相比明顯降低[4]。這些都提示腸道微生態(tài)失衡與高血壓的相關(guān)性。所以，在高血壓發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用的自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸道微生態(tài)和免疫系統(tǒng)借助腦-腸軸聯(lián)系起來。探究腦-腸軸中這三者的相互影響與共同作用，對高血壓病因?qū)W與治療學(xué)發(fā)展具有重要意義。

1 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂

1.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用 自主神經(jīng)系統(tǒng)對于調(diào)節(jié)機(jī)體生理穩(wěn)態(tài)具有重要作用，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)作為自主神經(jīng)系統(tǒng)的兩個分支密切協(xié)作，以拮抗或協(xié)同方式共同調(diào)節(jié)內(nèi)臟器官功能。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，多個中樞神經(jīng)部位參與交感神經(jīng)傳出的調(diào)節(jié)，包括下丘腦室旁核（PVN）、孤束核（NTS）和延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)。這些區(qū)域相互交流，并整合不同的傳入信息來決定交感神經(jīng)傳出張力[5]。自主神經(jīng)系統(tǒng)通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)心率、血管舒縮張力和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），以此來調(diào)節(jié)血壓以及心血管功能。而胃腸道功能的復(fù)雜神經(jīng)控制是通過外在自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)在腸道神經(jīng)系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的。

神經(jīng)源性高血壓的人和動物模型中發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)活動改變，進(jìn)一步導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活、去甲腎上腺素過度釋放以及周圍和中樞炎癥反應(yīng)[6][7]。其可能機(jī)制之一是慢性應(yīng)激持續(xù)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致皮質(zhì)醇(人)或皮質(zhì)酮(嚙齒動物)持續(xù)釋放，通過其對血管舒張的負(fù)面作用和對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的正面作用發(fā)揮其升壓效應(yīng)[8]。高血壓中，自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)活性升高、副交感神經(jīng)系統(tǒng)活性降低。

1.2 交感神經(jīng)活性升高 早期研究強(qiáng)調(diào)了內(nèi)臟交感神經(jīng)活動在人和動物血壓調(diào)節(jié)中的重要性。內(nèi)臟交感神經(jīng)活動在高血壓嚙齒動物模型的發(fā)病機(jī)制中是必不可少的[9]，而實(shí)驗(yàn)性去內(nèi)臟神經(jīng)可以降低高血壓動物的血壓[10]。研究表明在高血壓患者和大鼠中，減重手術(shù)的降壓效果與交感神經(jīng)活性降低有關(guān)[11]。這與經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融術(shù)（一種治療頑固性高血壓的新外科方法）降低腎交感神經(jīng)活性類似。

Zubcevic等人的研究證實(shí)了增強(qiáng)的腸道交感神經(jīng)張力、腸道病理、腸道微生物失調(diào)和炎癥之間的聯(lián)系，這些在高血壓的嚙齒動物模型中起著關(guān)鍵作用[12][13]。幼年高血壓前期嚙齒動物內(nèi)臟交感神經(jīng)活性升高先于高血壓相關(guān)的腸道生物失調(diào)，表明腸道交感神經(jīng)活性升高在高血壓發(fā)生之前就對胃腸環(huán)境有調(diào)節(jié)作用[14]。腸道交感神經(jīng)張力升高會導(dǎo)致腸肌層僵硬、肥大，且通過直接作用于上皮細(xì)胞來促進(jìn)腸道滲漏，可能影響免疫系統(tǒng)和特定腸道細(xì)菌的活性，導(dǎo)致腸道生物失調(diào)[15]。相反，β-腎上腺素能信號減弱，即整體交感神經(jīng)張力降低，可產(chǎn)生有益作用，如增加有益細(xì)菌（如乳桿菌）的數(shù)量、增加結(jié)腸內(nèi)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生、抑制全身和腸道免疫反應(yīng)[16]。

1.3 迷走神經(jīng)活性降低 研究發(fā)現(xiàn)80%～90%的迷走神經(jīng)由傳入感覺纖維組成。分布在胃腸道的迷走神經(jīng)負(fù)責(zé)感知機(jī)械、化學(xué)、內(nèi)分泌和免疫因素的變化。這些腸道傳入信息報告到孤束核的一個區(qū)域，該區(qū)域與接受來自壓力感受器和化學(xué)感受器的心肺傳入信息的區(qū)域重疊。因此，孤束核的一個亞區(qū)可以控制多種功能，就反射特異性而言，心肺反射激活的效應(yīng)可能與胃腸道反射激活的效應(yīng)無法予以區(qū)分。壓力感受器和化學(xué)感受器介導(dǎo)的孤束核傳入反饋，以及核內(nèi)二級神經(jīng)元對心肺反射的處理，都在高血壓中發(fā)生改變，并且參與高血壓的發(fā)生[17][18][19]?？紤]到腸道迷走傳入神經(jīng)感知促炎癥信號、細(xì)菌代謝產(chǎn)物和內(nèi)分泌因子，這些在高血壓患者腸道中均存在失調(diào)，有理由認(rèn)為高血壓患者也存在迷走神經(jīng)傳入功能異常[20][21]。飲食引起的實(shí)驗(yàn)性肥胖中，迷走神經(jīng)傳入興奮性降低，這種情況常伴有高血壓[22]。胃腸道迷走神經(jīng)傳入信號的激活導(dǎo)致立即發(fā)生心動過緩和血壓降低。這證實(shí)胃腸迷走神經(jīng)傳入信號具有調(diào)節(jié)血壓的作用。因此，在高血壓中，起源于胃腸道的迷走神經(jīng)反射減弱，可能在一定程度上導(dǎo)致高血壓表型。

2 腸道微生態(tài)失衡

腸道微生態(tài)失衡的主要特征是微生物種群多樣性和穩(wěn)定性下降，某些有害細(xì)菌大量繁殖[23]，宿主體內(nèi)發(fā)生代謝紊亂，如短鏈脂肪酸水平異常等。由長期高血壓刺激引起的腸道生物失調(diào)可能導(dǎo)致腸道交感神經(jīng)驅(qū)動力增加[24]。相關(guān)研究表明，將糞便從自發(fā)性高血壓大鼠移植到血壓正常大鼠中可增強(qiáng)交感神經(jīng)活性、產(chǎn)生神經(jīng)炎癥并升高血壓[25]。相反，將糞便從血壓正常的動物移植到高血壓動物模型中可降低血壓[26]。Santisteban等人的一項(xiàng)高血壓患者隊(duì)列研究結(jié)果表明腸道生態(tài)失調(diào)與高血壓有關(guān)[3]。

最近報道的一項(xiàng)病例研究中，一名難治性高血壓患者接受了抗生素（萬古霉素、利福平和環(huán)丙沙星）的聯(lián)合治療，該患者的血壓從治療前的160/90毫米汞柱下降到使用抗生素方案后的130/60毫米汞柱，并且該效果在抗生素終止后持續(xù)了6個月[27]。這種延長的血壓反應(yīng)進(jìn)一步證實(shí)腸道微生物的可能作用。目前，相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)已應(yīng)用益生菌調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，并進(jìn)一步觀察其對血壓的影響。一項(xiàng)對9個隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，每天服用瑞士乳桿菌≥1011CFU的患者收縮壓和舒張壓均顯著降低[28]，表明應(yīng)用益生菌糾正腸道菌群失調(diào)可能有利于控制血壓?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明腸道微生態(tài)失衡與高血壓病理之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。

2.1 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸是腸道微生物發(fā)酵復(fù)雜多糖的產(chǎn)物，在缺乏腸道微生物群的動物中幾乎完全不存在，因此宿主依賴腸道微生物群來提供短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸，通常包括乙酸、丁酸和丙酸鹽，是腸道上皮的重要能量來源，也通過上皮被吸收到循環(huán)中。腎臟和脈管系統(tǒng)中存在特定的短鏈脂肪酸感應(yīng)受體[29]，主要是Gpr41和Olfr78等受體。這類受體刺激調(diào)節(jié)腎素分泌和血管張力，因此短鏈脂肪酸具有調(diào)節(jié)血壓的能力。Olfr78和Gpr41在短鏈脂肪酸介導(dǎo)的血壓調(diào)節(jié)中具有相反的作用。例如，丙酸通過Olfr78引起腎臟腎素的釋放，Olfr78基因敲除小鼠基礎(chǔ)血壓降低[30]。相反，丙酸通過Gpr41介導(dǎo)血管舒張反應(yīng)[31]。

研究表明自發(fā)性高血壓大鼠和人類高血壓患者產(chǎn)生特定短鏈脂肪酸的腸道細(xì)菌減少，循環(huán)中短鏈脂肪酸缺乏[32]。短鏈脂肪酸通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，并緩解高血壓[33]。Yang等人的最新研究數(shù)據(jù)表明SHR大鼠下丘腦室旁核(前腦交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞)中的短鏈脂肪酸受體減少。側(cè)腦室注射丁酸鹽導(dǎo)致血壓正常大鼠血壓下降。這種效應(yīng)在自發(fā)性高血壓大鼠中減弱，并與丁酸鹽感應(yīng)受體減少有關(guān)。因此，短鏈脂肪酸抑制下丘腦室旁核和其他心血管調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)激活[34]。將糞便從血壓正常的動物移植到高血壓動物可降低血壓。血壓正常動物的糞便中富含產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌，這一過程也增加了短鏈脂肪酸受體Gpr41和Gpr43在室旁核中的表達(dá)，這些受體激活與血壓降低有關(guān)[35]。此外，短鏈脂肪酸可以通過交感神經(jīng)節(jié)表達(dá)的受體直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)，并可能通過迷走傳入神經(jīng)表達(dá)的受體影響腸道的神經(jīng)反饋[36]。因此，腸道細(xì)菌代謝物如短鏈脂肪酸可能通過其在心血管調(diào)節(jié)中樞、交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)節(jié)中表達(dá)的受體參與血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié)。

腸道細(xì)菌代謝物調(diào)節(jié)黏膜屏障和免疫機(jī)制，發(fā)揮局部保護(hù)功能。短鏈脂肪酸如丁酸鹽在全身和中樞都具有強(qiáng)有力的免疫抑制活性[37]。高血壓中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)中樞神經(jīng)炎癥作用，而短鏈脂肪酸可以針對這兩種細(xì)胞產(chǎn)生抗炎及其他代謝效應(yīng)。例如，丁酸鹽在體外使SHR大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中血管緊張素II1a型受體的表達(dá)正常化[38]。短鏈脂肪酸主要通過專門的跨上皮運(yùn)輸機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)中[39]，高血壓嚙齒動物體循環(huán)中丁酸鹽含量低，可能是丁酸鹽于結(jié)腸的跨上皮運(yùn)輸減少所致。所以SHR大鼠腸道菌群中產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量減少而導(dǎo)致丁酸鹽產(chǎn)量降低，同時也會伴隨結(jié)腸中丁酸鹽的蓄積。丁酸鹽在結(jié)腸中積聚并通過糞便排出，從而不能在宿主體內(nèi)發(fā)揮其降壓作用。因此，由上述可知，循環(huán)中短鏈脂肪酸和短鏈脂肪酸識別受體的減少可能是高血壓的潛在發(fā)病機(jī)制。

2.2 5-羥色胺 5-羥色胺（5-HT）是衍生自色氨酸的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于胃腸道、血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[40]。大多數(shù)5-HT是由胃腸道中特殊的腸嗜鉻細(xì)胞合成的。腸道細(xì)菌也可以產(chǎn)生5-HT，更重要的是，它們對宿主腸道5-HT的產(chǎn)生具有強(qiáng)大的影響[41]。在高血壓誘導(dǎo)的腸道生態(tài)失調(diào)中，使用轉(zhuǎn)錄組測序方法比較SHR大鼠和血壓正常大鼠腸道上皮細(xì)胞的相關(guān)基因表達(dá)水平。可以觀察到與血壓正常的大鼠相比，SHR大鼠腸上皮中與5-HT的合成、代謝和再攝取相關(guān)的基因表達(dá)存在顯著差異[42]。雖然普遍認(rèn)為5-HT不能通過血腦屏障從外周循環(huán)轉(zhuǎn)移到大腦，但有研究表明，腸道微生物的改變會影響海馬區(qū)的5-HT水平[43]，而且大腦中的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體[44]。此外，室周器官中5-HT受體的存在也可能介導(dǎo)腸道和大腦之間的聯(lián)系。

5-HT既有局部胃腸作用，也可更廣泛地作用于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腸神經(jīng)元、迷走神經(jīng)傳入細(xì)胞、腸細(xì)胞和免疫細(xì)胞[45]。所以，5-HT能夠顯著改變神經(jīng)、免疫、腸道和心血管細(xì)胞的功能，破壞包括血壓調(diào)節(jié)在內(nèi)的機(jī)體穩(wěn)態(tài)。在體循環(huán)中，5-HT通過作用于血液單個核細(xì)胞、血管系統(tǒng)、心臟、腎上腺、腎臟和腦室周器官來調(diào)節(jié)血壓。體循環(huán)中5-HT的增加會加劇高血壓患者的血管收縮。

孤束核作為一個主要的心血管調(diào)節(jié)中樞，接收來自壓力感受器、化學(xué)感受器和心肺感受器中參與血壓反射調(diào)節(jié)的神經(jīng)元的傳入[46]。孤束核還接收來自腸道迷走傳入神經(jīng)末梢的外周輸入，由于這些神經(jīng)元具有5-HT3受體，其活性受到5-HT信號調(diào)節(jié)[47]。在高血壓中，孤束核內(nèi)的心血管調(diào)節(jié)反饋機(jī)制失調(diào)，由于傳入信息區(qū)域重疊，腸道5-HT信號可能與此機(jī)制匯合或?qū)ζ洚a(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[48]。因此可以推斷腸道生物失調(diào)導(dǎo)致的腸道和體循環(huán)中5-HT的變化調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的孤束核傳入反饋，從而促進(jìn)高血壓的發(fā)生。

3 免疫系統(tǒng)激活與全身炎癥

腦-腸軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)及腸道微生物之間的雙向作用，而免疫系統(tǒng)在介導(dǎo)二者相互作用中具有重要意義。在高血壓中，免疫系統(tǒng)激活，引起局部與全身炎癥，使腦-腸軸中的各個環(huán)節(jié)發(fā)生炎癥改變，參與高血壓的發(fā)生與發(fā)展。

3.1 神經(jīng)炎癥 近年來對于神經(jīng)炎癥參與高血壓發(fā)病機(jī)制的研究逐漸深入。多種促炎細(xì)胞因子，如LTB4、CCL2、NF-κb、HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6，均被證實(shí)在高血壓動物模型的大腦中升高。具體機(jī)制可能與腦內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)有關(guān)。研究表明，RAS系統(tǒng)中介導(dǎo)血管損害的組成部分，如血管緊張素1型受體(AT1R)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，參與驅(qū)動中樞促炎通路[49]。相反，中樞過表達(dá)RAS系統(tǒng)中介導(dǎo)血管保護(hù)作用的ACE2有益于減輕神經(jīng)源性高血壓[50]，且在神經(jīng)源性高血壓中可以觀察到細(xì)胞膜結(jié)合型ACE2的脫落[51]。神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制目前尚在研究。有證據(jù)表明，大腦心血管調(diào)節(jié)中樞炎癥增加與交感神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動力增強(qiáng)有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高；相反，抑制這些中樞促炎通路可以抑制血壓上升[52]。此外，向中樞神經(jīng)系統(tǒng)注射促炎細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α，可增加交感神經(jīng)活性，使血壓升高[53]；而抑制腦內(nèi)TNF-α可減輕動物模型中高血壓的發(fā)展[54]。因此目前對促炎細(xì)胞因子在中樞血壓控制中的作用達(dá)成了普遍共識，但這些細(xì)胞因子的來源尚不清楚。其可能由室周器官對全身細(xì)胞因子作出應(yīng)答而產(chǎn)生，也可以由小膠質(zhì)細(xì)胞集中產(chǎn)生并釋放，以誘導(dǎo)促炎反應(yīng)。

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦固有的免疫細(xì)胞，不斷監(jiān)測大腦環(huán)境，維持免疫穩(wěn)態(tài)，在病理損傷和腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變時被激活。研究表明，腦內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)中激活小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加在高血壓發(fā)病中起重要作用。抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活與高血壓、交感神經(jīng)激活和外周炎癥的減輕有關(guān)。Sharma等人的研究中，向AngII誘導(dǎo)高血壓的大鼠腦室內(nèi)注入化學(xué)修飾的四環(huán)素（CMT-3），以此抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核交感活性降低，因AngII改變的腸道微生物群落在一定程度上得以恢復(fù)，腸壁組織病理改變減輕，高血壓大鼠模型的平均動脈壓(MAP)降低[55]。由于CMT-3保留了抗炎活性而其抗菌作用不足，即進(jìn)一步明確此類抗生素的抗高血壓作用是因其抗炎活性而不是抗菌作用，證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞在高血壓發(fā)病過程中的作用，以及神經(jīng)炎癥與腸道之間的密切關(guān)系。

3.2 腦與骨髓 高血壓中，神經(jīng)炎癥導(dǎo)致外周交感神經(jīng)興奮，股交感神經(jīng)被激活，骨髓去甲腎上腺素含量升高，影響骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPC)的動員與釋放。Ahmari等人的研究證實(shí)，骨髓中交感神經(jīng)信號的丟失降低血壓，抑制了全身和腸道的免疫反應(yīng)[56]。高血壓中，自主神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)傾向于增強(qiáng)促炎反應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示，表達(dá)CCR2的炎癥單核細(xì)胞在骨髓中增加[57]，而且在脾臟和外周血中也觀察到這一變化，表明骨髓中髓系祖細(xì)胞不斷運(yùn)輸?shù)狡⑴K，參與高血壓時單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥[58]。在高血壓中，自主神經(jīng)系統(tǒng)對先天免疫系統(tǒng)的抗炎型膽堿能調(diào)節(jié)變成促炎型[59]。此外，交感神經(jīng)可能通過去甲腎上腺素介導(dǎo)的T細(xì)胞激活來促進(jìn)高血壓。去甲腎上腺素優(yōu)先激活記憶T細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子[60]，而在高血壓動物的腎臟和血管系統(tǒng)中，可以觀察到記憶T細(xì)胞的積聚[61]。在AngII誘導(dǎo)的高血壓中，腎臟去神經(jīng)已被證明可以防止免疫細(xì)胞激活、減輕腎臟炎癥[62]。因此，由以上可知自主神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)在高血壓相關(guān)病理的發(fā)展中具有重要作用。

神經(jīng)炎癥引起交感神經(jīng)興奮，促進(jìn)免疫系統(tǒng)和骨髓造血干/祖細(xì)胞的激活。這一過程反饋到大腦，加劇中樞炎癥，產(chǎn)生促炎反應(yīng)的惡性循環(huán)[63]。在AngII誘導(dǎo)的高血壓中，利用骨髓嵌合體大鼠可以觀察到來自骨髓的促炎祖細(xì)胞外滲并進(jìn)入下丘腦室旁核，參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)[57]。此外，米諾環(huán)素治療不僅能減輕中樞小膠質(zhì)細(xì)胞活化和高血壓，還能減少室旁核中骨髓來源的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的數(shù)量。其他研究觀察到同樣模型大鼠穹窿下器官存在T細(xì)胞浸潤[64]。骨髓細(xì)胞進(jìn)入大腦可能通過以下機(jī)制，腦內(nèi)CCL2濃度梯度增加引起Ly6ChiCCR2+單核祖細(xì)胞滲入大腦[65]，另外高血壓造成的血腦屏障的滲漏也可能促進(jìn)骨髓細(xì)胞的外滲。

3.3 腸道與骨髓 在肥胖和糖尿病的動物模型中，腸道生物失調(diào)通常與腸道炎癥增加和屏障通透性增強(qiáng)有關(guān)[66]。腸道微生物穩(wěn)態(tài)是由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞維持的完整腸道屏障來調(diào)節(jié)的。然而，腸道微生態(tài)的改變可以通過增加細(xì)菌產(chǎn)物(如LPS)的滲漏來引起低水平炎癥，或通過其他產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸)促進(jìn)某些炎癥反應(yīng)的消退。這種低水平炎癥能夠通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)腸上皮屏障，包括IFN-γ、IL-10和髓系分化因子88(MyD88)。除了直接調(diào)節(jié)腸道免疫和屏障功能外，腸道細(xì)菌還可以影響外周免疫細(xì)胞和骨髓HSPC。無菌小鼠骨髓和脾臟中髓系祖細(xì)胞數(shù)量的減少支持這一觀點(diǎn)[67]。重組激活基因1（Rag-1）基因敲除小鼠體內(nèi)缺乏成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞，HSPC的數(shù)量和比例降低，而通過接受野生型小鼠的糞便移植可以逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)[68]。高血壓中腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的機(jī)制目前尚在研究。一種可能性是通過進(jìn)入循環(huán)的細(xì)菌產(chǎn)物。例如，乙酸和丁酸鹽等短鏈脂肪酸已被證明對髓系細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。丁酸通過抑制組蛋白去乙?；竵碚{(diào)節(jié)腸道巨噬細(xì)胞的功能，而乙酸促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17(Th17)的發(fā)育。Th17細(xì)胞受各種腸道免疫和微生物機(jī)制的調(diào)節(jié)，最近觀察到高血壓患者Th17細(xì)胞(CD4+/CD17+)升高[3]。日后需進(jìn)一步確定這些Th17細(xì)胞的增加是否是高血壓中腸道微生物失調(diào)釋放的腸源性因子介導(dǎo)的結(jié)果。

4 腦-腸-骨髓軸與高血壓的關(guān)系

在高血壓中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道微生物與免疫系統(tǒng)三者存在復(fù)雜的相互作用，形成高血壓的腦-腸-骨髓軸這一潛在發(fā)病機(jī)制。促高血壓刺激(如AngII)的增加增強(qiáng)了神經(jīng)元的活性，觸發(fā)了大腦心血管調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)炎性通路，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮。骨髓交感活性增強(qiáng)誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的動員，而AngⅡ刺激它們進(jìn)一步分化為炎性細(xì)胞。這些細(xì)胞隨后可能遷移到大腦成為小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)炎癥，也可能遷移到腸道，導(dǎo)致低水平腸道炎癥。腸道交感神經(jīng)活性可以調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動和局部免疫。而腸道低水平炎癥聯(lián)合微生物菌群改變導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)中，對腦神經(jīng)元活動與骨髓免疫細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響。這種三角相互作用對高血壓的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，并可能是頑固性高血壓發(fā)病的關(guān)鍵。

5 展望

腦-腸軸概念的提出促進(jìn)了高血壓發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究，腸道微生態(tài)具有控制、調(diào)節(jié)血壓的潛力。但是目前許多重要問題尚待解決。如進(jìn)行全面的臨床研究，以證實(shí)高血壓患者的腸道微生態(tài)失調(diào)；進(jìn)行糞便移植研究，明確動物模型中建立失衡的腸道微生態(tài)在頑固性高血壓中的作用；對患者進(jìn)行血漿代謝譜研究，以確定是否存在頑固性高血壓特有的細(xì)菌代謝產(chǎn)物。腦-腸-骨髓軸的深入研究也將為制定高血壓的新型治療策略提供新的思路。如應(yīng)用益生元和益生菌、適當(dāng)?shù)募S便/細(xì)菌移植、抗炎癥藥物等來治療高血壓。所以，未來的更多研究需著眼于腦、腸道、免疫系統(tǒng)三者的相互作用，有助于從整體角度闡明高血壓的發(fā)病機(jī)制。