44例妊娠中期羊水過(guò)少病例的臨床及遺傳學(xué)分析

李玲 魏然 朱娟 盧建

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 510010)

羊水過(guò)少是指羊水指數(shù)(amniotic fluid index，AFI)≤50mm或羊水最大垂直深度(deepest vertical pocket，DVP)≤20mm。妊娠期羊水過(guò)少與胎兒發(fā)育異常、母體、胎盤、胎早破及孕期用藥等因素相關(guān)，而妊娠中期羊水過(guò)少與胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)[1]。本文通過(guò)對(duì)妊娠中期羊水過(guò)少病例的臨床資料及妊娠結(jié)局進(jìn)行分析，應(yīng)用染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)進(jìn)行病因?qū)W探索。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年6月至2020年2月在廣東省婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心診斷為妊娠中期羊水過(guò)少并行產(chǎn)前診斷的44例病例。所有病例經(jīng)我院超聲確定羊水過(guò)少。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次超聲提示羊水DVP≤20mm；②核實(shí)首次超聲提示羊水過(guò)少孕周在妊娠14～27+6周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎膜早破；②單絨毛膜雙羊膜囊(monochorionic diamnionic，MCDA)雙胎；③宮內(nèi)感染、母體甲亢、糖尿病、高血壓及孕期使用吲哚美辛等藥物治。

1.2 基本資料 孕婦平均年齡(28.5±4.1)歲，孕周(23±2.39)周，無(wú)基礎(chǔ)疾病，1例既往2次羊水過(guò)少生育史，1例既往3次羊水過(guò)少生育史，1例自然流產(chǎn)1次，余無(wú)不良生育史。

1.3 研究方法 妊娠17～24+6抽取羊水25ml，但超聲提示羊水DVP為0時(shí)，抽取臍帶血2.5ml，25～28周抽取臍帶血。CMA 采用美國(guó)Agilent或Affymetrix公司基因芯片進(jìn)行全基因組掃描測(cè)序，將基因拷貝數(shù)檢測(cè)結(jié)果參考OMIM、DGV、DECIPHER等數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 44例妊娠中期羊水過(guò)少病例中，13例合并結(jié)構(gòu)畸形，其中9例合泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常，2例合并心血管系統(tǒng)畸形，1例合并神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形，1例為多發(fā)畸形；31例未合并結(jié)構(gòu)畸形，但其中9例合并胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)，2例合并心胸比增大，4例胎盤局限和(或)增厚，1例胎兒水腫，1例合并頸項(xiàng)透明層厚度(nuchal translucency，NT)增厚，1例合并頸部皮膚皺褶(nuchal fold，NF)增厚，13例超聲未發(fā)現(xiàn)明顯異常。見表1。44例病例中25例孕婦選擇引產(chǎn)；15例胎兒出生，CMA結(jié)果均正常；2例胎死宮內(nèi)，2例失訪，見表2。

2.2 CMA結(jié)果 44例病例全部行羊水或臍血的染色體微陣列分析檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)3例致病性拷貝數(shù)變異(copy number variant，CNV)，1例意義不明的CNV，見表3。

表1 13例羊水過(guò)少合并胎兒結(jié)構(gòu)畸形的病例資料

3 討論

除去胎膜早破外，胎兒畸形是導(dǎo)致妊娠中期羊水過(guò)少的主要原因。44例病例中，12例(27%)病例有胎兒結(jié)構(gòu)畸形，與Shipp等[1]報(bào)道的妊娠中期羊水過(guò)少胎兒中存在50.7%胎兒發(fā)育異常有偏差，分析可能原因?yàn)楸敬问占±秊檠蛩^(guò)少在本院行產(chǎn)前診斷的病例，部分中孕期超聲提示羊水少或合并其他胎兒畸形的孕婦放棄繼續(xù)檢查或妊娠，但與Singer等[2]報(bào)道的中期羊水少并行產(chǎn)前診斷的胎兒畸形的構(gòu)成比例相似。13例胎兒結(jié)構(gòu)畸形中9例胎兒結(jié)構(gòu)畸形為胎兒腎臟畸形如腎闕如，多囊性腎發(fā)育不良或腎積水等。腎闕如或多囊性腎發(fā)育不良以及腎積水都可能導(dǎo)致胎兒尿液產(chǎn)生過(guò)少或排除障礙，從而導(dǎo)致羊水過(guò)少。9例(20%)胎兒超聲未發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)畸形但是發(fā)生了FGR，與Vikraman等[3]研究羊水過(guò)少病例18%合并FGR相似。羊水過(guò)少在FGR的發(fā)生與胎盤供血不足引起的慢性胎兒低氧血癥有關(guān)，胎盤灌注不良引起的慢性低氧和胎兒營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致從心輸出量重新分配，腎動(dòng)脈的血管阻力增加，腎血流量減少，提示羊水過(guò)少是由于腎臟灌注減少導(dǎo)致尿量減少引起的FGR[4]。

表2 15例出生胎兒的病例資料

表3 4例終止妊娠胎兒的病例資料

44例病例中有25例選擇了終止妊娠，有15例胎兒出生，其中11例1周后復(fù)查超聲提示羊水量正常。表2中病例4孕26周時(shí)首次發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)少，在本院行產(chǎn)前診斷后未在本院復(fù)查超聲，可能與該病例羊水過(guò)少出現(xiàn)的孕周相對(duì)較晚，羊水DVP18mm接近正常值，相對(duì)妊娠結(jié)局較好；表2中病例13周首次發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)少在22周，羊水DVP19mm，1周后復(fù)查DVP40mm，足月順產(chǎn)一正常體重新生兒，該病例可能為一過(guò)性的羊水過(guò)少；余13例病例均為低出生體重兒。表2中11例分娩的胎兒為一過(guò)性的羊水過(guò)少，但早產(chǎn)及低體重出生兒的風(fēng)險(xiǎn)均較高。本組研究病例中的預(yù)后較文獻(xiàn)報(bào)道妊娠中期羊水過(guò)少期待治療后的圍產(chǎn)兒存活率相對(duì)較好，可能是因?yàn)楸窘M研究的病例多數(shù)未達(dá)到嚴(yán)重過(guò)少標(biāo)準(zhǔn)。雖然早中孕期發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)少的妊娠結(jié)局較差，排除胎兒結(jié)構(gòu)異?；蜻z傳學(xué)上的病因，尚可以嘗試積極的治療及觀察。

本研究中發(fā)現(xiàn)3例病例CMA結(jié)果異常，異常比例為6.8%，而超聲正常的胎兒CMA的異常率為1.4%[5]。因此羊水過(guò)少會(huì)增加胎兒CMA異常的風(fēng)險(xiǎn)率。表1中病例1的CMA提示 16p13.11p12.3區(qū)域發(fā)生了1.77Mb的重復(fù)，位于16p13.11微重復(fù)綜合征區(qū)域，16p13.11微重復(fù)綜合征可能與患者發(fā)育遲緩、自閉癥、癲癇傾向相關(guān)[6]。與羊水過(guò)少相關(guān)性亦無(wú)相關(guān)報(bào)道。表1病例2為嵌合型21-三體，因?yàn)樵摬±霈F(xiàn)羊水少的孕周為18周及羊水過(guò)少影響超聲觀察胎兒畸形的效果，不排除胎兒腎臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌Y(jié)構(gòu)異常并未被發(fā)現(xiàn)的可能。病例3CMA發(fā)現(xiàn)2處染色體異常：①在9號(hào)染色體9p24.3-p23位置發(fā)生重復(fù)，片段大小約9.9Mb。9號(hào)染色體部分三體主要特征為智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、小頭畸形及特殊面容等。②在22染色體22q13.2-q13.33位置發(fā)生缺失，片段大小約9.1Mb。22q13區(qū)域缺失可以導(dǎo)致22q13.3缺失綜合征，其特征為新生兒張力減退、發(fā)展遲緩、語(yǔ)言發(fā)育延遲和輕微面部畸形特性。推測(cè)患者父母一方可能為9號(hào)染色體和22號(hào)染色體的平衡易位攜帶者。該兩處致病性CNV與羊水過(guò)少及多囊性腎病是否相關(guān)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究病例中有1例病例既往3次羊水過(guò)少引產(chǎn)，生育2胎健康，該次妊娠21周超聲發(fā)現(xiàn)胎兒雙腎闕如、羊水DVP為4mm，在本次的CMV結(jié)果并未提示異常；另1例病例既往2次羊水過(guò)少引產(chǎn)，未生育正常胎兒，該次妊娠孕18超聲發(fā)現(xiàn)羊水DVP為7mm，CMA提示嵌合型21-三體，似乎并沒有找出連續(xù)3次妊娠羊水過(guò)少的原因。對(duì)于這類連續(xù)2次及以上的妊娠發(fā)生羊水過(guò)少，應(yīng)考慮到常染色體隱性遺傳病如多囊腎病、腎小管發(fā)育不全(renal tubular dysgenesis，RTD)等其他遺傳性疾病[7]。單純羊水過(guò)少可能是RTD在胎兒時(shí)期的唯一表現(xiàn)，行胎兒基因檢測(cè)和引產(chǎn)后尸檢包括腎臟組織病理學(xué)檢查，有助于明確診斷。而單純的CMA不足以找出羊水過(guò)少的遺傳學(xué)病因，全外顯子組測(cè)序可以更好地發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)少的遺傳學(xué)病因[8]。