糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療大皰性表皮壞死松解型藥疹的臨床療效觀察

許秀寬 肖翠容 張洪輝 康泓 林雅燕 陳藝宏

【摘要】目的：探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療大皰性表皮壞死松解型藥疹的臨床療效。方法：回顧性收集我科2010年1月至2019年12月收治的25例下EN患者，分為實(shí)驗(yàn)組門(mén)3例）和對(duì)照組門(mén)2例）。實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，對(duì)照組單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。比較兩組患者的皮疹控制時(shí)間、創(chuàng)面干涸時(shí)間、皮膚愈合時(shí)間及平均住院時(shí)間。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組皮疹控制時(shí)間平均3.85±0.9天，對(duì)照組為6.08±1.16天，實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組創(chuàng)面干涸時(shí)間平均6.15±1.21天，對(duì)照組平均為7.75±1.06天，實(shí)驗(yàn)組短于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組皮膚愈合時(shí)間平均13.54±1.66天，對(duì)照組17.75±1.91天，實(shí)驗(yàn)組短于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組平均住院時(shí)間16.15±1.99天，對(duì)照組19.58±2.5天。結(jié)論：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療大皰性表皮壞死松解型藥疹能加快皮疹的控制，加速創(chuàng)面干涸和皮膚愈合，并能明顯縮短平均住院天數(shù)?？勺鳛樵摬〉氖走x治療方案。

【關(guān)鍵詞】大瘡性表皮壞死松解型藥疹;糖皮質(zhì)激素;丙種球蛋白

[中圖分類號(hào)]R758.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2021）09-0063-02

大皰性表皮壞死松解型藥疹又稱中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis，TEN），是藥疹中最重的一型，易合并各臟器的損傷，病情兇險(xiǎn)，病死率高[1]。在臨床表現(xiàn)為泛發(fā)全身的水腫性紅斑，伴水皰、大皰、表皮剝脫，可伴有高熱、水電解質(zhì)紊亂、感染及肝腎功能受損、心肌損傷等。為進(jìn)一步了解該病的發(fā)病特點(diǎn)、治療及護(hù)理方法，筆者對(duì)我科2010年1月至2019年12月收治的25例TEN患者的發(fā)病特點(diǎn)、治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 收集筆者所在醫(yī)院皮膚科2010年1月～2019年12月收治的TEN患者25例為研究對(duì)象，按照治療方案，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療的納為實(shí)驗(yàn)組，單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的納為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組13例，其中男性7例、女性6例，年齡20～76歲，平均年齡（46.27±3.17）歲。對(duì)照組12例：男性7例、女性5例，年齡23～77歲，平均年齡（48.56±4.97）歲。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

25例患者均伴有不同程度的疼痛，其中4例患者在皮疹出現(xiàn)前即有明顯的皮膚疼痛。潛伏期4～30天不等，平均14.46±4.16天。25例患者中能明確致敏藥物者22例，均為首次用藥，其中抗癲癇藥過(guò)敏者16例（卡馬西平11例，奧卡西平2例，拉莫三嗪2例，苯妥英鈉1例），抗生素過(guò)敏者4例（β內(nèi)酞胺類3例，阿莫西林1例），余2例致敏藥物為別嘌醇。3例不能明確致敏藥物者，其中一 為主動(dòng)脈夾層支架植入術(shù)后2周發(fā)病，2例為ICU病房重癥感染患者，于治療期間出現(xiàn)藥疹。25例患者合并肝臟損傷者14例，合并腎臟損傷者3例，心肌酶異常者4例，繼發(fā)感染者5例，發(fā)熱6例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病前有明確服藥史，經(jīng)一定潛伏期后，出現(xiàn)全身紅斑、水皰、大皰，伴有表皮剝脫，尼氏征陽(yáng)性，伴或不伴有粘膜損害。一例選用甲強(qiáng)龍治療患者，因嚴(yán)重感染出現(xiàn)感染性休克死亡，予剔除。

1.3 方法 25例患者，按不同治療方案分為兩組，實(shí)驗(yàn)組采取大劑量丙種球蛋白（400mg/d.Kg）聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療（40～80mg/d），依據(jù)病情控制情況，丙種球蛋白沖擊時(shí)間3一5天。對(duì)照組予甲強(qiáng)龍治療，每日劑量40～500mg。兩組患者中，依據(jù)其并發(fā)癥情況，予抗感染、補(bǔ)液、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡、保肝、營(yíng)養(yǎng)心肌等處理，高熱者予對(duì)癥處理。

創(chuàng)面護(hù)理上，糜爛面予濕敷，方法為：康復(fù)新融合浸濕4～6層紗布，將莫匹羅星軟膏涂抹于紗布上，揉搓紗布，使其均勻分布于紗布上，并部分溶解，然后將紗布敷于糜爛面，每日3次。睡前使用無(wú)菌凡士林紗布覆蓋創(chuàng)面，以減少摩擦，保護(hù)創(chuàng)面。若合并感染，滲液多者，每日予1：5000高錳酸鉀溶液沖洗2次。水皰予與抽皰液處理。合并有口唇粘膜損害的，加強(qiáng)口腔護(hù)理，予硼砂溶液飯前飯后含漱，并予1%紅霉素軟膏軟化痂皮，然后予表皮生長(zhǎng)因子溶液濕敷創(chuàng)面，每天3次。

1.4 觀察指標(biāo) （1）皮疹控制時(shí)間：指入院后至無(wú)新發(fā)皮疹，原有紅斑顏色轉(zhuǎn)暗時(shí)間。（2）創(chuàng)面干涸時(shí)間：指糜爛創(chuàng)面從潮濕至干涸收斂時(shí)間。（3）皮膚愈合時(shí)間：指入院后至糜爛面完全愈合時(shí)間。（4）平均住院時(shí)間：每個(gè)患者的平均住院天數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）分表示并進(jìn)行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用百分比（%）表示并進(jìn)行x2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 皮疹控制時(shí)間比較 實(shí)驗(yàn)組皮疹控制時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5.4，P<0.01）。說(shuō)明早期加用大劑量丙種球蛋白能夠迅速控制病情進(jìn)展，減輕患者的痛苦。見(jiàn)表1。

2.2 創(chuàng)面干涸時(shí)間實(shí)驗(yàn)組創(chuàng)面干涸時(shí)間平均6.15±1.21天，對(duì)照組創(chuàng)面干涸時(shí)間平均為7.75±1.06天，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組創(chuàng)面干涸時(shí)間短于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

2.3 皮膚愈合時(shí)間對(duì)比實(shí)驗(yàn)組皮膚愈合時(shí)間平均13.54±1.66天，對(duì)照組17.75±1.91天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.4 平均住院時(shí)間對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組平均住院時(shí)間為16.15±1.99天，對(duì)照組19.58±2.5天，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論表明聯(lián)合丙種球蛋白治療，能有效縮短住院日。詳見(jiàn)表4。

3 討論

大皰性表皮壞死松解型藥疹，是由藥物過(guò)敏引起的皮膚、粘膜損害，皮膚受累面積>10%[2]，可同時(shí)合并多臟器功能損傷，是重癥藥疹中的一型，也是最重的一型。其發(fā)病率為每年每百萬(wàn)人1～2例。其發(fā)病機(jī)制為T(mén)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，遺傳易感性使得機(jī)體錯(cuò)誤地對(duì)藥物分子產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，主要表現(xiàn)為CD8+T淋巴細(xì)胞的活化，釋放出穿孔素及腫瘤壞死因子（TNF）-α等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞變性，而Fas抗原及P55TNF-α受體的減少也進(jìn)一步促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而誘發(fā)全身性的表皮剝脫[3]。

TEN的致敏藥物種類多樣，以非甾體類解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗生素類和抗驚厥藥物居多，在解熱鎮(zhèn)痛消炎類藥物中，阿司匹林是最常見(jiàn)的致敏藥物，在抗生素類藥物中，頭孢類最常見(jiàn)，其次為青霉素類、磺胺類藥物[4]。抗驚厥藥物中最常見(jiàn)藥物為卡馬西平，已有明確證據(jù)證實(shí)卡馬西平與SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，人類白細(xì)胞抗原（HLA）類型的多態(tài)性與對(duì)卡馬西平誘導(dǎo)的SJS/TEN的敏感性有關(guān)。與磺胺類藥物有關(guān)的病例，通常是慢乙酰化代謝，且藥物活性代謝產(chǎn)物的解毒功能存在缺陷[5]。本研究中，25例TEN患者，致敏藥物最常見(jiàn)為卡馬西平，其次為抗生素，這與多方研究結(jié)果基本一致。

因本病的致死率高，故對(duì)治療時(shí)機(jī)及治療方案的選擇至關(guān)重要。目前國(guó)內(nèi)外并無(wú)針對(duì)該病的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但早期、及時(shí)、足量的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用仍為首選[1]，我科所有的TEN患者治療上也遵循該治療原則，入院后及時(shí)予以甲潑尼龍靜脈滴注，每日劑量40mg-500mg不等，隨著病情控制后，甲潑尼龍劑量逐漸遞減至停用。研究表明大劑量甲潑尼龍可以降低炎癥因素的水平，這些炎癥因子包括TNF-α，IFN-γ，IL-6等，能有效提高TEN患者的生存率[5]。當(dāng)然，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用同時(shí)會(huì)帶來(lái)一系列的副反應(yīng)，如繼發(fā)感染、消化道出血、高血壓、高血糖、精神癥狀、電解質(zhì)紊亂等。免疫球蛋白能夠阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞Fc受體，與補(bǔ)體Cab、C4b結(jié)合，從而抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫損害，并能中和血液中的抗體，減少細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，阻止重癥藥疹進(jìn)一步發(fā)展[6]。大劑量丙種球蛋白的應(yīng)用，可減少激素用量，并加快激素的減量，本研究結(jié)果表明，丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療TEN，能夠更迅速的控制皮疹的進(jìn)展，加速表皮剝脫創(chuàng)面的干涸，并加速創(chuàng)面的愈合，降低了水電解質(zhì)紊亂及感染的風(fēng)險(xiǎn)，最終能有效的縮短住院時(shí)間。該治療方法療效確切，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]趙辨.中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010：574-579.

[2]Japanese Dermatological Association.Japanese Clinical（;oidelinesfor Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].JpnJ Dermatol，2016，126（9）：1637-1685.（in Japanese）.

[3]王一楓，閻永寧.大皰性表皮壞死松解型藥疹31例臨床分析[J].浙江醫(yī)學(xué)，2007，29（12）：1294-1295.

[4]陳鵬英，劉乖麗，楊松，等.大皰性表皮松解壞死型藥疹211例臨床分析[J].皮膚病與性病，2018，40（3）：314-317.

[5]Hirahara K，Kano Y，Sato Y，et al.Methylprednisolone pulse therapyfor Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis：Clinicalevaluation and analysis of biomarkers[J].Journal of the AmericanAcademy of Dermatology，2013，69（3）：496-498.

[6]于涓.靜脈注射人免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥多形紅斑型藥疹二例[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2017，33（1）：11-11+28.

作者簡(jiǎn)介：許秀寬，女，福建 漳州 人，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，研究方向：玫瑰痤瘡、激素依賴性皮炎、皮膚腫瘤、結(jié)締組織病等。

通訊作者：陳藝宏，E-mail：271061223@qq.com