芳基三氮烯的制備及應(yīng)用

王婧怡，馮小瓊，張斌，蔡文剛，段迎春(西安瑞聯(lián)新材料股份有限公司，陜西 西安 710000)

0 引言

芳基三氮烯是一類(lèi)用途相當(dāng)廣泛的多樣化有機(jī)化合物，因其分子結(jié)構(gòu)中擁有三個(gè)氮原子的連續(xù)，又被稱(chēng)為重氮氨基類(lèi)化合物，這三個(gè)緊密相連的氮原子相互作用、相互影響，是芳基三氮烯獨(dú)特生物活性的來(lái)源，因?yàn)橹氐}能夠?qū)NA實(shí)現(xiàn)烷基化[1]。同時(shí)，三氮烯還能夠在一定的前提下進(jìn)行活性官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，例如，芳基三氮烯在酸性環(huán)境中能夠形成季銨鹽和重氮鹽，在碘甲烷環(huán)境中能夠轉(zhuǎn)化為碘苯，諸如此類(lèi)。早在20世紀(jì)50年代，眾多的學(xué)者就針對(duì)三氮烯展開(kāi)了廣泛的研究，經(jīng)過(guò)60年的研究，有效地拓展了芳基三氮烯的多樣化有機(jī)合成。由于芳基三氮烯類(lèi)化合物的制備途徑廣、方法多，還能選擇性地進(jìn)行分解為芳胺類(lèi)化合物或芳烯，使其成為固相合成中最常見(jiàn)的聯(lián)結(jié)體，并大量地被用于苯乙炔聚合物的合成、雜環(huán)合成及抗癌等眾多領(lǐng)域。

1 芳基三氮烯的制備

正是由于芳基三氮烯結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性及良好的生物活性，使之在高分子化學(xué)、雜環(huán)類(lèi)化合物合成、構(gòu)建碳一雜鍵等眾多領(lǐng)域得到了廣泛的運(yùn)用。芳基三氮烯的制備也就顯得格外重要。歸納來(lái)看，制備芳基三氮烯主要有如下幾種方式：

1.1 采用芳胺的重氮化反應(yīng)進(jìn)行制備

在-10 ℃的溫度環(huán)境中，將5當(dāng)量的濃鹽酸加入芳胺類(lèi)化合物的乙腈溶液，靜置15 min后，將1.5當(dāng)量的亞硝酸鈉水溶液加入其中，生成重氮鹽；持續(xù)攪拌30 min，加入2.5當(dāng)量的碳酸鉀及1.1當(dāng)量的促胺類(lèi)化合物。隨后，及時(shí)將制備環(huán)境溫度提高至室溫后，持續(xù)攪拌30 min后，芳基三氮烯類(lèi)化合物制備完成。

1.2 采用亞硝酸酯反應(yīng)進(jìn)行制備

在室溫環(huán)境中，在芳胺的二氯甲烷溶液中滴加三氟化硼乙醚后，將制備溫度降低到零下15 ℃，再滴入亞硝酸異戊酯。靜置4 h后，將制備溫度降低到零下70 ℃，并將反應(yīng)物固體重氮鹽過(guò)濾出來(lái)。與此同時(shí)，在-20 ℃的環(huán)境中，在吡啶及四氫呋喃混合液里滴加仲胺后，將過(guò)濾出來(lái)的固體重氮鹽加入混合液并進(jìn)行攪拌，6 h后恢復(fù)制備溫度到室溫，芳基三氮烯類(lèi)化合物制備完成[2]。

1.3 采用其他制備方法

有機(jī)鋰等金屬試劑反應(yīng)同樣能夠得到芳基三氮烯類(lèi)化合物。另外，芳基疊氮化合物反應(yīng)也能達(dá)到同樣的結(jié)果。實(shí)際上，在室溫條件下，各種取代的疊氮化合物與氮雜卡賓的偶聯(lián)反應(yīng)也能制備出多種芳基三氮烯化合物。

2 芳基三氮烯的應(yīng)用

2.1 芳基三氮烯在醫(yī)藥上的應(yīng)用

從近年的研究成果可以看出，芳基三氮烯類(lèi)化合物最重要的應(yīng)用是體現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上，特別是體現(xiàn)在抗癌活性方面。眾多的三氮烯類(lèi)化合物在特定條件下能夠發(fā)揮出新陳代謝的功能，在生理?xiàng)l件下水解并形成活性烷基重氮鹽類(lèi)化合物，表現(xiàn)出極為明顯的兩面性：既具有致癌性，又因其較低的動(dòng)物毒性能夠較為有效地殺滅腫瘤細(xì)胞。

目前，在抗癌領(lǐng)域研究最成熟并得到最多臨床應(yīng)用的芳基三氮烯類(lèi)化合物是1-苯基-3,3-二烷基三氮烯。這類(lèi)化合物受到酶催化的去甲基化反應(yīng)后形成的甲基重氮鹽離子，能夠甲基化DNA，并較好地容忍一系列的官能團(tuán)。實(shí)際上，酯基、氨烯咪胺、氰基等眾多芳基體系都在抗腫瘤治療中得到應(yīng)用或研究，其中抗腫瘤效果最好的是氨烯咪胺，早在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)在臨床上用于治療惡性黑色素瘤等多種惡性腫瘤[3]。多位學(xué)者利用烷基連接的芳基三氮烯所具有的獨(dú)特性，先后合成了一系列雙三氮烯類(lèi)化合物，并應(yīng)用到抗腫瘤的研究之中。實(shí)際上，更多更復(fù)雜的三氮烯類(lèi)化合物也被納入相應(yīng)的研究之中，比如雙烷基聯(lián)芳基三氮烯類(lèi)化合物，就表現(xiàn)出較為明顯的抗腫瘤活性，并能抑制艾滋病人感染肺炎的可能性。

另一類(lèi)具有抗癌作用的三氮烯類(lèi)化合物是具有酰基官能團(tuán)的芳基三氮烯，其所具有的?；〈苌锬軌?qū)NA發(fā)揮較強(qiáng)的控制作用?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)這類(lèi)化合物能夠在生理環(huán)境中發(fā)生水解并誘導(dǎo)傷寒沙門(mén)氏菌菌株的突變，并對(duì)黑色素瘤等惡性腫瘤表現(xiàn)出一定的抑制性。

2.2 芳基三氮烯作為保護(hù)劑在合成胺中的應(yīng)用

芳基三氮烯類(lèi)化合物最主要的應(yīng)用之一就是在合成胺中作為保護(hù)劑。在酸性條件下，芳基三氮烯能夠分解成芳胺并制備苯胺的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)得到成功驗(yàn)證。但由于主客觀因素的影響，芳基三氮烯真正作為保護(hù)基團(tuán)應(yīng)用并不多。但是，由于芳基三氮烯類(lèi)化合物獨(dú)特的活性特點(diǎn)，保證了它在大多數(shù)自然環(huán)境中的穩(wěn)定性，很多學(xué)者都以實(shí)驗(yàn)的方式證明了芳基三氮烯能夠溫和有效地轉(zhuǎn)化為胺類(lèi)化合物。

特別是在鹵素和金屬置換的過(guò)程，芳基三氮烯所具有的穩(wěn)定性與兼容性等特性能夠成為效果極好的芳胺保護(hù)劑。早在20世紀(jì)初，學(xué)者們就成功合成了一系列應(yīng)用于溴鋰交換的芳基三氮烯，并定量地轉(zhuǎn)化了芳胺。

2.3 芳基三氮烯在雜環(huán)合成中的應(yīng)用

有機(jī)化學(xué)覆蓋的領(lǐng)域極廣，其中特別復(fù)雜又重要的領(lǐng)域是雜環(huán)合成。芳基三氮烯類(lèi)化合物在雜環(huán)合成中應(yīng)用表現(xiàn)極好。約希姆斯等學(xué)者發(fā)現(xiàn)三氮烯能夠與氰胺類(lèi)、炔烴類(lèi)等多種親偶極體類(lèi)化合物發(fā)生反應(yīng)。隨后，眾多的學(xué)者們紛紛圍繞這一角度展開(kāi)了相應(yīng)的研究，取得了很多研究成果。其中，德國(guó)Knochel研究小組順利在實(shí)驗(yàn)中轉(zhuǎn)化合成了能夠兼容酯基、硼酸酯等官能團(tuán)的疊氮類(lèi)化合物，在此基礎(chǔ)上又合成了能夠抗腫瘤的玫瑰樹(shù)堿等化合物。

2.4 芳基三氮烯在官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用

芳基三氮烯是一種效果極好的受保護(hù)好重氮鹽的等價(jià)物，能夠轉(zhuǎn)化為多種類(lèi)型不同的官能團(tuán)，在實(shí)際生產(chǎn)中使用最多的是轉(zhuǎn)化為碘化物和氟化物，也可以轉(zhuǎn)化為聯(lián)苯、酚類(lèi)等，三氮烯分解而成的氫原子是最簡(jiǎn)單的官能團(tuán)。

實(shí)際上，多種途徑都能制備聯(lián)苯類(lèi)化合物，其中制備率最高、應(yīng)用最廣泛的是過(guò)渡金屬參與的催化反應(yīng)。以鈴木反應(yīng)為例，三氮烯類(lèi)化合物無(wú)須使用昂貴的催化劑，就能夠在常態(tài)環(huán)境及條件下合成聯(lián)苯。比如，雙三氮烯類(lèi)化合物能夠在90 ℃的乙酸溶液中發(fā)生自偶聯(lián)反應(yīng)并生成聯(lián)苯類(lèi)化合物。不過(guò)，該反應(yīng)的聯(lián)苯產(chǎn)出率不高。針對(duì)這種情況，在明確應(yīng)用三氮烯來(lái)制備苯酚類(lèi)化合物可行性的基礎(chǔ)上，使用芳基三氮烯能夠在較為常規(guī)的環(huán)境中得到苯酚。實(shí)際上，烯烴的自偶聯(lián)反應(yīng)能夠在鈀催化條件下，在極短的時(shí)間內(nèi)制備芳烯，并獲得較高的反應(yīng)產(chǎn)率。

另外，在缺電子體系環(huán)境中，加熱含有羧酸的芒基三氮烯能夠獲得芳炔中間體。布頓等學(xué)者用這種方式合成了四鹵素后，形成重氮鹽與芳烯化學(xué)反應(yīng)，在加熱條件下脫去二氧化碳及一分子的氮?dú)?，最終生成環(huán)加成產(chǎn)物--芳炔。這種方式反應(yīng)更穩(wěn)定、存儲(chǔ)更方便、使用更安全。

而且，芳基三氮烯還是芳基疊氮化合物的中間物，有兩種方式能夠?qū)⒎蓟┖铣煞蓟B氮化合物后，再次合成為咔唑類(lèi)化合物。

2.5 芳基三氮烯的其他應(yīng)用

從前文可知，芳基三氮烯在抗癌治療中的應(yīng)用極為廣泛，但三氮烯類(lèi)化合物在人體，大量與金屬配位形成的離子分布在包括血液在內(nèi)的身體的各個(gè)部分，這對(duì)于提高芳基三氮烯的抗癌效果意義重大。實(shí)際上，對(duì)三氮烯-金屬化合物的研究主要是針對(duì)兩者配位形成的離子的結(jié)構(gòu)性能。從研究可知，鎳、釘、銅、鉑等都可以與三氮烯類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)合形成橋聯(lián)化合物或絡(luò)合物。

同時(shí)，芳基三氮烯還能在氟化學(xué)中得到應(yīng)用。氟化合物在很多醫(yī)藥、農(nóng)藥或重大工業(yè)項(xiàng)目中得到應(yīng)用，但不少有機(jī)氟化合物是具有污染性的，會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，突破大氣臭氧層、引發(fā)生物毒性。2010年，布朗斯研究小組應(yīng)用芳基三氮烯在常規(guī)環(huán)境中與全氟溶液反應(yīng)，產(chǎn)出了芳基氟化物，產(chǎn)出技術(shù)難度小、產(chǎn)出效率高。

3 結(jié)語(yǔ)

由于苯乙炔類(lèi)分子的剛性特點(diǎn)，使之在導(dǎo)電聚合物、化學(xué)傳感器等眾多領(lǐng)域得到應(yīng)用。但由于苯乙炔體系的合成離不開(kāi)芳基碘苯這一催化劑。多年來(lái)，眾多學(xué)者針對(duì)芳基碘苯的制備進(jìn)行了大量的研究，以期能找到一種產(chǎn)出率高、產(chǎn)出技術(shù)難度小的芳基碘制備方法。最終，芳基三氮烯在聚合苯乙炔化合類(lèi)時(shí)發(fā)揮了作用：在高溫條件下，芳基三氮烯與三甲基硅基鹵代物、碘甲烷或碘化鈉與陽(yáng)離子交換權(quán)脂等共同作用，能夠生成芳基碘苯。這其中，碘甲烷作為試劑的效果是最優(yōu)的，能夠達(dá)到最佳合成效果。