脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制及相應(yīng)藥物研究進(jìn)展

段素素，雷娜，吳海妹，解宇環(huán)，郭沛鑫

云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，昆明650500

近年來(lái)，高脂血癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。高脂血癥主要表現(xiàn)為脂質(zhì)代謝紊亂，體內(nèi)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）升高，并伴隨高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低［1］。高脂血癥患者往往伴發(fā)或繼發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、糖尿病、肝硬化等疾病。其中動(dòng)脈粥樣硬化所致的急性心腦血管疾病是我國(guó)中老年人因病致殘、致死的主要原因［2］。因此，如何治療高脂血癥受到研究者們的廣泛關(guān)注。高脂血癥病理機(jī)制尚未明確，大多認(rèn)為與外源性脂質(zhì)的過(guò)度吸收、內(nèi)源性脂質(zhì)的過(guò)度合成、體內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝障礙有關(guān)［3］?，F(xiàn)有臨床治療藥物主要為苯氧芳酸類(lèi)（貝特類(lèi)）和羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑類(lèi)（他汀類(lèi)）、多烯脂肪酸類(lèi)等［4］。上述藥物臨床降脂作用確切，但適用范圍有限，長(zhǎng)期服用可能會(huì)導(dǎo)致肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、肌病等不良反應(yīng)［5］。因此，尋找作用明確、不良反應(yīng)少的降脂藥物仍然是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。本研究從脂質(zhì)吸收、合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝幾個(gè)方面就脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制及相應(yīng)藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為新降脂藥的研究和開(kāi)發(fā)提供參考。

1 調(diào)控外源性脂質(zhì)吸收

通過(guò)食物攝入脂類(lèi)是機(jī)體脂質(zhì)的重要來(lái)源。食物中的TC 經(jīng)小腸黏膜細(xì)胞酯化為膽固醇酯后，與TG 及載脂蛋白A、載脂蛋白C 和載脂蛋白E 等蛋白一起形成乳糜微粒（CM），然后經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞［6］。細(xì)胞內(nèi)的TC 在體內(nèi)經(jīng)過(guò)合成、吸收、代謝和儲(chǔ)藏等過(guò)程［7］。其中黏膜細(xì)胞表面的尼曼—匹克C1型類(lèi)似蛋白1（NPC1L1）是調(diào)控TC 吸收的重要靶點(diǎn)［8］，在 NPC1L1 缺失小鼠中，TC 吸收可降低近90%。TC 由NPC1L1 調(diào)控吸收進(jìn)入小腸細(xì)胞，最終以CM的形式被肝臟吸收［9］。

現(xiàn)有的調(diào)控外源性脂質(zhì)吸收的藥物主要為依澤替米貝，依澤替米貝通過(guò)干擾NPC1L1 這一作用靶點(diǎn)，從而減少小腸黏膜細(xì)胞對(duì)膳食中TC 的吸收，將TC 保留在腸腔中并排出體外的。研究表明，依澤替米貝給藥后的小鼠、倉(cāng)鼠和大鼠與NPC1L1 缺失小鼠的TC 吸收抑制作用相似［10］。采用依澤替米貝（10 mg/d）治療可有效抑制高膽固醇血癥患者對(duì)TC的吸收，甚至可降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者的血漿 TC 和 LDL-C 水平［11］。依澤替米貝對(duì)主要藥物代謝酶的活性沒(méi)有影響，減少了藥物相互作用。但依澤替米貝單獨(dú)使用臨床降脂作用相對(duì)較弱，需要聯(lián)合用藥。同時(shí)，值得注意的是，該藥聯(lián)合使用他汀類(lèi)藥物時(shí)提高了肌病的發(fā)生率，聯(lián)合貝特類(lèi)藥物使用時(shí)可能對(duì)患者的肝腎功能造成損傷，需進(jìn)行監(jiān)測(cè)［12］。

除了依澤替米貝外，一些天然藥也具有調(diào)控NPC1L1 的作用。比如姜科植物中含有的姜黃素能夠下調(diào)NPC1L1 蛋白表達(dá)，降低小鼠體內(nèi)TC 的吸收［13］。何首烏、大黃、虎杖等含有大量蒽醌類(lèi)成分的中藥，也可減少人體內(nèi)TC的吸收。其降脂機(jī)制一方面是通過(guò)瀉下作用，減少腸道中脂質(zhì)的吸收，加速外源性TC 的排泄；另一方面可能是通過(guò)影響HMG-CoA 還原酶和膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）的活性，抑制內(nèi)源性TC的合成，促進(jìn)膽汁酸的排泄［14］。

2 調(diào)控內(nèi)源性脂質(zhì)合成

內(nèi)源性合成的脂質(zhì)（尤其是TC）在總脂質(zhì)中也有較大占比。TC 的合成是一個(gè)非常復(fù)雜且精密的過(guò)程，涉及30 多種酶反應(yīng)［15］。其中，羥甲基戊二酸乙酰輔酶A 還原酶（HMGCR）可以調(diào)節(jié)甲羥戊酸的催化，是 TC 合成的關(guān)鍵酶之一［16］。合成后的 TC 將與載脂蛋白形成LDL-C，而后經(jīng)LDL 受體（LDLR）途徑攝入細(xì)胞內(nèi)。其中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）可上調(diào)HMGCR 和肝細(xì)胞表面LDLR 的表達(dá)，是上游調(diào)控TC合成途徑和低密度脂蛋白受體途徑的關(guān)鍵因子［6］。在正常情況下，TG 主要依靠從體外吸收，較少通過(guò)內(nèi)源性合成通路合成。但當(dāng)體內(nèi)代謝紊亂時(shí)，TG 的內(nèi)源性合成通路將被激活。該合成途徑以檸檬酸為基礎(chǔ)進(jìn)行，第一步由ATP 檸檬酸裂解酶（ACLY）將檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，然后由乙酰輔酶A 羧化酶羧化為丙二酰輔酶A，之后是一系列將丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為T(mén)G的反應(yīng)［17］。綜上，針對(duì)體內(nèi)TC 和TG 的合成，HMGCR、ACLY、SREBPs 是調(diào)控脂質(zhì)合成的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.1 HMGCR 抑制劑 HMGCR 抑制劑的代表藥物為他汀類(lèi)藥物，如辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。此類(lèi)藥物也是目前最有效、應(yīng)用最廣泛的降脂藥物。其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMGCR，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)TC 合成減少，進(jìn)而反饋性增加肝細(xì)胞表面LDLR 表達(dá)、促進(jìn)血清TC 的清除。2019 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)更新的心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南中提出，以LDL-C 降低達(dá)50%以上來(lái)判斷降脂藥物的療效，針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)者，他汀類(lèi)藥物是一級(jí)預(yù)防的一線(xiàn)治療用藥［18］。雖然他汀類(lèi)藥物已被臨床用作高脂血癥的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥，但其對(duì)一些遺傳性高脂血癥可能無(wú)效或低效［19］，長(zhǎng)期用藥的患者可能出現(xiàn)橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)［20］。還有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對(duì)HMGCR 的抑制作用會(huì)刺激NPC1L1、LDLR 和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶kexin-9（PC?SK9）的腸表達(dá)，進(jìn)而增加TC的吸收［21］。

2.2 ACLY 抑制劑 ACLY 可以催化多種組織細(xì)胞質(zhì)中的檸檬酸裂解。抑制該酶可使TC 和脂肪酸生成減少，因而是降血脂藥的潛在靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，羥基檸檬酸是ACLY 的強(qiáng)力抑制劑，也是大鼠肝臟脂肪酸合成的高效抑制劑。當(dāng)羥基檸檬酸鹽劑量為1 mmol/kg時(shí)，對(duì)大鼠肝臟脂肪酸合成的抑制率約為75%。 高血脂模型大鼠灌胃羥基檸檬酸鹽（2.63 mmol/kg），可使血清 TG 和TC 水平分別降低19%和29%［22］。目前該抑制劑的研究尚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

2.3 SREBPs 小分子抑制劑 SREBPs 是調(diào)控 TC 和TG 生物合成的主要轉(zhuǎn)錄因子，也是近年來(lái)的研究脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的重要靶點(diǎn)［6］。其對(duì)脂質(zhì)的調(diào)控過(guò)程為：胞內(nèi)TC 含量豐富時(shí)，SREBPs 與甾醇敏感的SREBPs裂解激活蛋白結(jié)合并儲(chǔ)存于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)，不表現(xiàn)出活性；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)固醇濃度較低時(shí)，SREBP 激活，進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與目標(biāo)基因結(jié)合，促進(jìn)LDLR 和 HMGCR 基因表達(dá)，進(jìn)一步增加 TC 和 TG 水平［23］。有研究發(fā)現(xiàn)脫水甘油可作為SREBPs 的新型抑制劑［24］；同時(shí)，樺木素能通過(guò)抑制SREBPs 來(lái)減少TC 和 TG 的生物合成［25］；迷迭香的石油醚提取部位可通過(guò)抑制SREBPs活性，降低肝細(xì)胞內(nèi)TC和TG含量［26］；褐藻糖膠（褐藻中的復(fù)雜多糖）能夠抑制成熟的SREBPs 蛋白表達(dá)，并導(dǎo)致下游HMGCR mRNA 表達(dá)降低，從而調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平［27］。目前，SERBPs小分子抑制劑已開(kāi)始進(jìn)行臨床研究。

3 調(diào)控脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝

脂質(zhì)代謝主要在肝臟中進(jìn)行，可在酶的作用下轉(zhuǎn)化為脂肪酸，為機(jī)體提供能量［28］。體內(nèi)合成或吸收的脂質(zhì)與載脂蛋白結(jié)合后，轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織器官，通過(guò)與細(xì)胞表面的LDLR 結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，一部分在線(xiàn)粒體中經(jīng)過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（PPARs）通路進(jìn)行代謝，轉(zhuǎn)化為能量被機(jī)體利用；另一部分經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化分解為膽汁酸，通過(guò)釋放到小腸中而排出體外，其中 CYP7A1 是關(guān)鍵靶點(diǎn)。因此，PPARs、LDLR 和CYP7A1是近年來(lái)研究較多的藥物靶點(diǎn)。

3.1 PPARs 激動(dòng)劑 PPARs 蛋白是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)肝臟脂質(zhì)氧化及代謝具有重要影響［29］。PPARs 激動(dòng)劑由于其重要的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用，被廣泛用于治療代謝性疾病。貝特類(lèi)藥物的降血脂作用即是通過(guò)PPARs 的激活而實(shí)現(xiàn)。貝特類(lèi)降脂藥物可提高PPARs 基因表達(dá)水平從而增加載脂蛋白活性，并影響富含TG的脂蛋白顆粒的交換［30］。該類(lèi)藥物可減少密集的LDL 小顆粒的形成，并增加了脂蛋白大顆粒的形成，增加了它們對(duì)肝臟受體的“識(shí)別”并改善了其分解代謝，從而降低血漿LDL-C 水平［31］。研究表明，使用貝特類(lèi)藥物治療24 周后，可以使患者血漿TG 降低50%，并使HDL-C 升高25%［32］。但另有研究發(fā)現(xiàn)，口服吉非貝齊（600 mg/12 h）雖可使患者血液中TG 水平降低30%~60%（尤其是Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥），但在降低LDL-C 方面效果有限［33］。此外，幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)表明，長(zhǎng)期使用貝特類(lèi)藥物，盡管非致命性心血管事件減少，但患者的總病死率增加［34］。

3.2 LDLR 激動(dòng)劑 脂質(zhì)需與相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白顆粒，以使其能夠從血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，其中，運(yùn)輸體內(nèi)脂質(zhì)的LDL是所有載脂蛋白中TC含量最高的，約占總載脂蛋白的1/2。LDLR 是LDL 的受體，可與LDL 結(jié)合，使TC 經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入各組織細(xì)胞進(jìn)行代謝。LDLR 在TC、TG 從血漿到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除中起著重要作用，其功能不全可導(dǎo)致高膽固醇血癥，并增加其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［35］。研究發(fā)現(xiàn)，植物類(lèi)黃酮槲皮素-3-葡萄糖苷可以對(duì)抗高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠高脂血癥和高胰島素血癥，可能是通過(guò)刺激 LDLR 表達(dá)并增強(qiáng) LDL-C 攝取而實(shí)現(xiàn)［36］；紫花苜蓿能夠有效調(diào)節(jié)LDLR 缺失小鼠血清中TC、LDL-C水平，減少脂質(zhì)沉積［37］；小檗堿是一種天然的降脂藥物，可通過(guò)上調(diào)LDLR，降低高脂血癥患者和小鼠的血漿 LDL-C 和 TG［38］。目前針對(duì) LDLR 激動(dòng)劑的研究尚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

3.3 PCSK9 抑制劑 PCSK9 是一類(lèi)調(diào)節(jié) LDLR 的血清蛋白酶，可減少細(xì)胞表面LDLR 的表達(dá)，導(dǎo)致血液LDL-C 水平增加。抑制PCSK9 可降低血脂。目前PCSK9 抑制劑主要為生物制品和試劑，包括單克隆抗體、小分子干擾RNA、反義寡核苷酸、基于模擬抗體蛋白藥的抗PCSK9 蛋白等，價(jià)格貴且需要通過(guò)注射的方法給藥，導(dǎo)致患者治療依從性差［39］。有研究發(fā)現(xiàn)，從王瓜中提取的小分子化合物可通過(guò)提高LDLR 基因啟動(dòng)子的活性，降低PCSK9 啟動(dòng)子活性，而起到降血脂的作用。目前該類(lèi)藥物的研究已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)［40］。

3.4 CYP7A1激動(dòng)劑 由于TC分子不易降解，因此TC 不能像TG 一樣被充分氧化分解成為脂肪酸為機(jī)體提供能量，只能通過(guò)側(cè)鏈被氧化等方式完成轉(zhuǎn)化［41］。約1/2的TC會(huì)轉(zhuǎn)化為膽汁酸，儲(chǔ)存在膽囊中，然后釋放到小腸［42］。CYP7A1 是脂質(zhì)代謝途徑中重要的限速酶。CYP7A1的作用是催化膽汁酸形成，并影響膽汁酸生成速率，這是維持TC和膽汁酸之間平衡的關(guān)鍵機(jī)制［43］。多酚類(lèi)物質(zhì)已被證明可以調(diào)節(jié)膽汁酸的流出排泄和腸道微生物的繁殖，進(jìn)而調(diào)節(jié)TC水平［44］。越橘含有高水平的花青素，在ApoE?/?小鼠高脂飲食中添加越橘，可顯著上調(diào)CYP7A1在肝臟的表達(dá)，降低TG水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊數(shù)量［45］。小檗堿能增加LDLR和CYP7A1蛋白表達(dá)水平，從而降低 LDL-C 水平［46］。針對(duì) CYP7A1 激動(dòng)劑的研究尚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

總之，本研究分別從脂質(zhì)的吸收、合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝方面，綜述了降脂藥物相關(guān)研究進(jìn)展。在調(diào)節(jié)脂質(zhì)吸收方面，現(xiàn)有研究主要集中在對(duì)TC吸收的調(diào)節(jié)，而對(duì)TG的研究較少，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)；在抑制脂質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝方面，針對(duì)SREBPs、ACLY、LDLR、PCSK9、CYP7A1 等新靶點(diǎn)，相應(yīng)藥物的開(kāi)發(fā)尚處于研究階段，且已有研究缺乏與已上市降脂藥物的藥效學(xué)比較。此外，因高脂血癥的發(fā)病機(jī)制涉及脂質(zhì)代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)，目前單一靶點(diǎn)的降脂藥在降脂作用和不良反應(yīng)方面已凸顯出諸多問(wèn)題。基于臨床有效性篩選出的部分中藥或中藥提取物，因可調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)代謝過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)，將成為降脂藥物研究的新熱點(diǎn)。