新型冠狀病毒肺炎相關(guān)性肝損傷的研究進展

趙麗，柏梅，任孟軍，譚揚

1 重慶市中醫(yī)院，重慶400042；2 重慶市人民醫(yī)院

自2019年12月以來，全球爆發(fā)的新型冠狀病毒已對公眾健康構(gòu)成了重大威脅，總病死率為2%～6%，目前已被國際分類組織標記為嚴重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。WHO 于2020年 2 月 11 日將 SARS-CoV-2 引起的疾病稱為 2019 年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19），且于2020年3月12日宣布COVID-19 構(gòu)成一種流行?。?］。肝臟是機體重要的加工器官，肝功能受損嚴重會影響機體的合成代謝。COVID-19 相關(guān)肝損傷是指在疾病進展和治療COVID-19 過程中發(fā)生的任何肝臟損害，無論患者是否患有肝?。?］。同時，肝功能不全與COVID-19患者的預(yù)后密切相關(guān)，密切監(jiān)測肝功能不全的發(fā)生有助于早期預(yù)警不良結(jié)局［3］。本文對COVID-19 相關(guān)性肝損傷的流行病學(xué)研究、發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及治療等內(nèi)容作一綜述，為優(yōu)化臨床治療提供參考。

1 COVID-19相關(guān)性肝損傷的流行病學(xué)研究

截至2020年9月26日，全世界報告了7 710 826例COVID-19確診病例，994 016例死亡病例（病死率為12.9%）。之前隨著嚴重呼吸窘迫綜合征（SARS）的流行，大約60%的SARS 患者出現(xiàn)了不同程度的肝臟損害，而在目前的COVID-19 大流行中，14%～53%的患者出現(xiàn)肝功能不全，尤其是危重癥患者，發(fā)生COVID-19 相關(guān)性肝損傷的患者病死率較高［4］。研究表明，在重癥監(jiān)護病房（ICU）中，有62%的患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高；而在非ICU 患者中，僅有25%的患者AST 水平升高［5］。另一項研究顯示，在住院的COVID-19 患者中，76.3%的患者存在肝試驗異常、21.5%的患者存在肝損傷，且重癥患者的肝功指標丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和總膽紅素（TBil）均顯著高于非重癥患者；進一步分析發(fā)現(xiàn)，26.7%的肝功能異常患者更易進展為重癥肺炎［5］。最新報告顯示，2%～11%的COVID-19患者有發(fā)生慢性肝病的潛在風(fēng)險［7］。

2 COVID-19相關(guān)性肝損傷的發(fā)病原因

2.1 病毒感染對肝臟的直接損傷作用 CHAU等［8］研究發(fā)現(xiàn)，SARS 患者的肝組織病理活檢提示有絲分裂細胞、嗜酸性粒細胞和氣球樣肝細胞數(shù)量顯著增加，表明SARS-CoV 可能通過誘導(dǎo)肝細胞凋亡而導(dǎo)致肝損傷［8］。同樣，TAN 等［9］研究表明，SARSCoV 特異性蛋白7a 可通過Caspase 依賴性途徑誘導(dǎo)不同器官（包括肺、腎和肝）的細胞凋亡，從而進一步證實了SARS-CoV 直接攻擊肝組織并導(dǎo)致肝損傷的可能性。目前已知人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是SARS 和SARS-2 的功能受體，而膽管細胞可特異性表達ACE2，提示COVID-19 患者可能是由于膽管細胞功能異常而引起肝損傷［10］。ZHANG 等［4］發(fā)現(xiàn)，在 56 例 COVID-19 患者中有 30 例出現(xiàn) GGT 增高。另外 ZHAO 等［11］在體外建立了 SARS-Cov-2 感染人源類的肝臟模型，證明COVID-19 患者出現(xiàn)肝損傷可能是由病毒感染引起的直接膽管細胞損傷和膽汁酸積聚引起的。因此，SARS-Cov-2 直接與膽管細胞上ACE2 結(jié)合可能是導(dǎo)致患者發(fā)生肝損傷的原因之一。

2.2 病毒感染對肝臟的間接損傷作用 目前多項研究顯示，重癥及危重癥COVID-19 患者肝損傷相關(guān)指標明顯高于非重癥患者［5，12］，認為肝損傷是繼發(fā)性的可能性比較大。而病毒感染對肝臟的間接損傷原因主要包括藥物治療、免疫炎癥及既往慢性肝病等。

2.2.1 藥物性肝損傷 《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》中指出，COVID-19 的治療藥物包括：①抗病毒治療：γ-干擾素（IFN-γ）霧化吸入、磷酸氯喹、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用）；②免疫治療：托珠單抗；③糖皮質(zhì)素、血必凈等［13］。研究表明，抗生素（大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類）、抗病毒藥物（利巴韋林）、類固醇和其他用于治療SARS 的藥物均可能會導(dǎo)致肝功能受損［14］。一項來自上海公共衛(wèi)生臨床中心的調(diào)查研究表明，住院治療過程中新發(fā)肝損傷的COVID-19 患者使用抗病毒藥洛匹那韋/利托那韋的比例明顯高于肝功正常的COVID-19 患者［15］。鄧軒宇等［16］對 203 例 COVID-19 出院患者進行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性、COVID-19 臨床分型為重型和危重型、脂肪肝、膽石癥以及用藥種＞8 種為COVID-19 患者發(fā)生藥物性肝損傷的獨立因素。另外，中藥及中成藥在治療COVID-19 的過程中也發(fā)揮重要作用，雖然治療過程中，具有可疑肝毒性藥物的使用比例極低，但仍包括具有可疑肝毒性的藥物，如細辛、半夏、炮附片、蒼術(shù)、大黃等［17］。

2.2.2 免疫炎癥反應(yīng) 雖然目前暫未直接發(fā)現(xiàn)COVID-19患者免疫損傷與肝損傷的相關(guān)性研究，但有報道指出COVID 患者肝損傷常見于重癥患者［4］。COVID-19 與SARS 病毒感染相似，可誘發(fā)機體炎性細胞因子風(fēng)暴綜合征（CSS），原因是部分病原體侵入機體與模式識別受體結(jié)合，過度激活機體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致在短時間內(nèi)產(chǎn)生大量促炎因子［腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素8（IL-8）、IL-1β、IL-6 等］，從而引起機體多個臟器的嚴重損傷，臨床表現(xiàn)為膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征等。一項納入了40 例COVID-19 患者的研究發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19 患者較輕癥患者的T 淋巴細胞數(shù)量明顯減少，而促炎細胞因子（IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ）水平明顯升高；進一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的重癥COVID-19 患者T 淋巴細胞數(shù)量和細胞因子水平在后期逐漸恢復(fù)，并與輕度患者水平相當［18］。因此，過度激活的免疫炎癥反應(yīng)可能是COVID-19 患者出現(xiàn)肝損傷的重要原因之一。

2.2.3 其他因素 研究表明，乙型肝炎病毒（HBV）/丙型肝炎病毒（HCV）感染的SARS 患者更容易發(fā)生肝損傷和重型肝炎，這可能是由于在SARS-CoV 感染期間，肝炎病毒的復(fù)制增強所致［19］。因此，合并慢性肝病的COVID-19 患者可能更易發(fā)生肝損傷。脂肪肝患者往往合并代謝障礙性疾病，如2 型糖尿病、高血壓、肥胖等，這些因素可導(dǎo)致其感染COVID-19 時更易發(fā)展成危重癥患者［20］。一份我國的研究報告顯示，在年齡小于60 歲的COVID-19 患者中，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的風(fēng)險與COVID-19疾病嚴重程度相關(guān)，且NAFLD患者更易發(fā)生肝損傷［21-22］。另外，再灌注損傷亦是造成COVID-19患者肝損傷的原因之一，因為COVID-19 患者有不同程度低氧血癥，尤其是重癥患者，休克、缺氧等均可導(dǎo)致多器官（包括肝臟）的缺血、缺氧再灌注損傷［23］。

3 COVID-19相關(guān)性肝損傷的臨床表現(xiàn)

目前研究顯示，COVID-19患者肝損傷的主要表現(xiàn)為：ALT、AST、TBil 升高、凝血酶原時間（PT）延長和白蛋白（ALB）降低［24］。汪姝惠等［25］對333例COV?ID-19 患者進行分析，結(jié)果顯示36.9%的患者存在肝損傷，其中67.4%的肝損傷患者入院時伴有ALT、AST 水平升高，且在住院期間ALT 水平呈進行性升高，同時伴有 ALB 水平降低。而 YANG 等［26］對來自31 個?。ㄊ校?52 家醫(yī)院的1 099 例COVID-19 患者進行隨訪，結(jié)果顯示TBiL 升高患者的生存率約為10%，其中重癥和非重癥患者TBiL 升高率分別為13.3%和9.9%，需轉(zhuǎn)ICU、機械通氣或死亡患者的TBiL 升高率高于其他患者。一項針對3 428 例COVID-19 感染患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清AST、ALT、TBiL水平升高與COVID-19感染患者的嚴重程度顯著相關(guān)［27］。另外一項研究顯示，在ICU 中有62%的患者AST 升高，而在非ICU 環(huán)境中有25%的患者 AST 升高［4］。重度 COVID-19 患者血清 ALT、AST峰值分別為7 590、1 445μmol/L，該研究的隨機效應(yīng)模型分析顯示血清低蛋白水平與疾病嚴重程度密切相關(guān)［28］。以上研究提示，臨床醫(yī)生應(yīng)注意肝臟生化指標的變化，及時發(fā)現(xiàn)肝損傷患者并給予治療。

4 COVID-19相關(guān)性肝損傷的治療

COVID-19相關(guān)性肝損傷的治療首先是抗COVID-19 治療，包括抗病毒治療、合理氧療、抗感染和對癥支持等。對于COVID-19 輕度肝功能異?；颊?，在給予抗病毒和支持性治療的同時，應(yīng)積極治療原發(fā)性疾病，以抑制病毒復(fù)制、減輕炎癥、提高免疫力，不建議預(yù)防性應(yīng)用保肝降酶藥物［29］。肝保護藥物通常用于嚴重肝損傷患者的治療，對于急性肝損傷患者，臨床醫(yī)生應(yīng)首先分析可能的損傷原因，密切監(jiān)測ALT、AST、TBil、PT、ALB、凝血酶原活動度（PTN）/國際標準化比值（INR），給予對癥支持治療，積極治療肝損傷。在肝損傷的治療過程中，應(yīng)慎重選擇成分和作用機制相對明確的保肝降酶藥物，且藥物種類不得超過兩種，劑量不宜太大。對于重癥和危重型COVID-19相關(guān)性肝損傷的患者，應(yīng)考慮由細胞因子風(fēng)暴和微循環(huán)缺血缺氧所致，應(yīng)加強呼吸和循環(huán)支持，必要時采取體外膜肺氧合術(shù)提高患者的血氧飽和度［29］。對于懷疑是抗病毒藥物引起肝損傷的COVID-19 患者，除常規(guī)的抗炎保肝治療外，應(yīng)考慮停用或減少藥物劑量。此外，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能指標，防止急性肝功能衰竭的發(fā)生。根據(jù)中國藥協(xié)的規(guī)定，COVID-19肝損傷嚴重的患者應(yīng)使用多烯磷脂酰膽堿、甘草酸、雙環(huán)醇、維生素E等藥物治療，危重患者應(yīng)根據(jù)肝臟情況選擇適宜的保肝藥物1～2 種，避免加重肝臟負擔和藥物之間的相互作用［30-31］。

對于有肝臟基礎(chǔ)疾病的COVID-19 患者，一方面要關(guān)注基礎(chǔ)肝臟疾病本身的變化，在治療過程中應(yīng)加強對患者肝功能的監(jiān)測和評估；另一方面，應(yīng)結(jié)合COVID-19 引起的病理生理變化，仔細鑒別肝損傷的原因。在積極治療原發(fā)性疾病的基礎(chǔ)上，采取保肝治療，減少肝損傷。另外，有研究建議采用全身大劑量皮質(zhì)類固醇和托珠單抗治療COVID-19 危重患者［5，32］，但這種方案可能會導(dǎo)致慢性 HBV 感染患者的HBV 再激活、肝炎爆發(fā)和急性肝功能衰竭。因此，建議對COVID-19患者的乙型肝炎表面抗原HB?sAg 進行篩查，所有在皮質(zhì)類固醇治療期間檢測出HBsAg 陽性的重度COVID-19 患者應(yīng)使用核苷類似物進行抗病毒治療。另外，對于合并HCV 且正接受直接抗病毒藥物（DAAs）治療的COVID-19 患者，應(yīng)密切監(jiān)測各項指標，預(yù)防潛在不良事件的發(fā)生。終止DAAs治療后導(dǎo)致的HCV 相關(guān)性肝炎爆發(fā)非常罕見，如果存在藥物間的相互作用或患者處于危重狀態(tài)，如在正壓通氣或插管的情況下，可提前終止DAAs的治療［22，33］。

免疫介導(dǎo)途徑的激活在COVID-19 相關(guān)性肝損傷的發(fā)生過程中至關(guān)重要。因此，特殊高危人群需要進行密切監(jiān)測，其中包括老年人、終末期肝病患者和肝移植受者。在疾病早期積極預(yù)防和控制炎癥反應(yīng)，不僅有利于減輕肝臟的非特異性炎癥，同時也可以預(yù)防全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，降低輕癥發(fā)展為重癥或危重癥的概率。目前有研究顯示，托珠單抗是一種重組人源化抗人IL-6 受體的單克隆抗體，可用于危重癥患者細胞炎癥因子釋放的治療，但托珠單抗可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高及HBV 再激活的風(fēng)險升高，故治療上存在矛盾之處，仍需進一步隨機對照試驗研究進行證實［34-35］。

綜上所述，病毒直接損傷以及藥物作用、免疫炎癥、慢性肝病等對肝臟的間接損傷可能是COVID-19患者發(fā)生肝損傷的重要因素，在治療此類患者時，我們需定期監(jiān)測肝功能，不斷總結(jié)經(jīng)驗，為COVID-19相關(guān)性肝損傷的治療提供新的理論依據(jù)。