多原發(fā)性肺癌診斷與治療的研究進(jìn)展

肖建峰，余紅梅，張勇

昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院

肺癌是我國最常見的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。多原發(fā)性肺癌（MPLC）指肺癌患者的肺部可能存在1個(gè)以上原發(fā)性病灶，根據(jù)發(fā)病時(shí)間不同，又可分為同時(shí)性多原發(fā)性肺癌（SMPLC，腫瘤發(fā)病時(shí)間間隔≤6個(gè)月）和異時(shí)性多原發(fā)性肺癌（MMPLC，腫瘤發(fā)病時(shí)間間隔＞6個(gè)月）。既往認(rèn)為，MPLC在臨床中相對不常見，但近年來隨著高分辨螺旋CT（HRCT）的廣泛應(yīng)用，越來越多的MPLC被發(fā)現(xiàn)。目前我國尚未有MPLC的診療指南，而對于MPLC的鑒別診斷，特別是與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤（同一患者肺內(nèi)出現(xiàn)肺癌的1個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)移灶）的鑒別在臨床上較為困難。本文就MPLC的診斷及治療綜述如下。

1 MPLC的診斷

1.1 MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn) 2013年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）公布了MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。SMPLC：①腫瘤組織學(xué)不同。②腫瘤組織學(xué)相同，腫瘤或位于不同肺葉，沒有累及縱隔（N2、N3陰性）轉(zhuǎn)移，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；或分子生物學(xué)特征不同；或起源于另一個(gè)原位癌。MMPLC：①腫瘤組織學(xué)不同；②腫瘤組織學(xué)相同，分子生物學(xué)特征不同，發(fā)病時(shí)間間隔≥4年且無全身轉(zhuǎn)移。也可利用腫瘤不同的組織學(xué)亞型（如貼壁、乳頭狀、腺泡）鑒別，由于腫瘤存在異質(zhì)性，腫瘤不僅可以獲得新的突變，而且可以從腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌，建議可加以利用遺傳分析區(qū)別。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，不同組織學(xué)類型的腫瘤可歸為MPLC，但組織學(xué)類型相同的腫瘤是臨床上鑒別診斷的難點(diǎn)，特別是對MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的鑒別。

1.2 MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷 最新的TNM分期［2］將同一肺葉出現(xiàn)的癌結(jié)節(jié)歸為T3期，將對側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)歸為M1a期，而對于MPLC普遍認(rèn)為應(yīng)單獨(dú)分期。MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療及預(yù)后都不相同，所以兩者鑒別尤為重要。最新提出的區(qū)分MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)存在爭議，因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是組織學(xué)比較。組織學(xué)類型相同較難鑒別，有人主張通過組織學(xué)亞型（腺泡、微乳頭、乳頭、實(shí)性、附壁）來區(qū)分肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤和MPLC［3］。組織學(xué)類型的相似除了靠分析主要腫瘤類型和主要模式外，還可通過核多形性、細(xì)胞大小、腺泡形成、核仁大小鑒別，但僅通過病理學(xué)家評估可能會導(dǎo)致偏倚，因而需要新的方法協(xié)助診斷［4］。目前鑒別方法有雜合性缺失（LOH）分析、p53基因突變分析、X染色體失活分析、基因突變檢測、染色體重排評估、人工智能及miRNA表達(dá)譜分析等。

1.2.1 LOH分析 雜合性的缺失，即從一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)的生殖系雜合性向體細(xì)胞純合性的轉(zhuǎn)變，是等位基因缺失的一個(gè)標(biāo)志。LOH分析在腫瘤細(xì)胞中得到廣泛應(yīng)用，當(dāng)分析多個(gè)基因和染色體位點(diǎn)時(shí)，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶常表現(xiàn)出相似的LOH模式，LOH分析可以幫助區(qū)分傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)之外的腫瘤基因型。SHEN等［5］利用微衛(wèi)星不一致等位基因變異對12例肺癌患者的微衛(wèi)星（D7S1824、D15S822、D2S1363、D10S1239、D6S1056、D22S689）基因組DNA進(jìn)行LOH分析，可有效區(qū)分肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤和MPLC。

1.2.2 p53基因突變分析 p53基因突變發(fā)生在肺癌的相對早期，因?yàn)閮蓚€(gè)獨(dú)立腫瘤擁有相同p53基因突變的概率極小，所以p53基因突變狀態(tài)不一致表明了肺腫瘤不同的克隆起源。SHIMIZU等［6］通過檢測p53基因突變檢測了14例SMPLC的克隆起源，并評估了發(fā)生在染色體臂3p、9p和18q上的LOH，提出p53和LOH聯(lián)合分析可提高診斷的特異度和敏感度，準(zhǔn)確判斷多發(fā)肺腫瘤的克隆起源有助于制定合理的治療策略，有望改善患者預(yù)后。

1.2.3 X染色體失活分析 在胚胎發(fā)育早期發(fā)生的X染色體基因失活可用于檢測腫瘤間的相關(guān)性，然而該技術(shù)僅適用于女性患者，而且2個(gè)不同的細(xì)胞群可能出現(xiàn)相同的X染色體失活。WANG等［7］提取30例MPLC基因組DNA，分析其LOH、p53基因突變和X染色體失活狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)有18例（78%）的腫瘤表現(xiàn)出的X染色體失活模式相同，26例發(fā)現(xiàn)同時(shí)性和異時(shí)性肺癌LOH模式完全一致，10例p53基因突變患者中有8例出現(xiàn)了相同的點(diǎn)突變。30例患者中有23例的多個(gè)獨(dú)立腫瘤具有相同的遺傳變化，故有人建議將多灶性肺癌歸類為進(jìn)展期肺癌（Ⅳ期），而不是單獨(dú)的原發(fā)性肺癌。

1.2.4 基因突變檢測及染色體重排評估 下一代測序（NGS）技術(shù)近年來被廣泛用于肺癌的、基因篩查，通過NGS檢測分子特征可能是區(qū)分MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的方法。具有相同突變特征的不同病變可能來自于相同的起源，故被歸類為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。ZHENG等［8］利用NGS對19例多灶性非小細(xì)胞肺癌患者的組織標(biāo)本測定EGFR、KRAS、BRAF和NRAS基因突變，發(fā)現(xiàn)多灶性非小細(xì)胞性肺癌關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)突變可提高對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤和MPLC的鑒別。另有研究報(bào)告了1例肺癌患者切除了兩個(gè)具有相同的組織學(xué)亞型并呈現(xiàn)相同的免疫組化特征的病變，對病變組織EGFR基因進(jìn)行外顯子18、19、20和21的突變篩選，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)腫瘤（均在第19號外顯子上）存在不同的突變，從而確認(rèn)了對兩種原發(fā)性肺癌的診斷［9］。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，在相當(dāng)一部分肺腺癌的原發(fā)腫瘤和相應(yīng)的轉(zhuǎn)移腫瘤中，EGFR突變是不一致的（16.2%）［10］。因此，驅(qū)動(dòng)基因用于兩者鑒別尚需要大樣本實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。此外，有研究顯示，染色體重排的評估有助于區(qū)分MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤［11］。

1.2.5 人工智能及miRNA表達(dá)譜分析 基于大數(shù)據(jù)、深度學(xué)習(xí)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的人工智能目前被用于肺癌的早期診斷，并顯示出良好前景。有研究將其用于MPLC診斷中，可正確識別53例同步和異時(shí)性多發(fā)肺結(jié)節(jié)患者的浸潤前病變和浸潤病變，與病理評估的符合率約為90%［12］。另有研究通過分析原發(fā)肺腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤的miRNA表達(dá)譜區(qū)別MPLC及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤［13］，但樣本量較小，應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

由上可見，區(qū)分MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤成為胸科醫(yī)生在處理多灶性肺癌中最重要的問題。如果腫瘤具有不同的組織類型或在詳細(xì)的腫瘤亞型和間質(zhì)特征的組織學(xué)評估中出現(xiàn)不同，則可以對腫瘤是否無關(guān)做出可靠的評估；然而，兩個(gè)具有相同組織學(xué)外觀的病變并不證明腫瘤相關(guān)，特別是當(dāng)前臨床腺癌多發(fā)。大多數(shù)獨(dú)立的原發(fā)癌具有相同的組織類型，而針對腫瘤起源研究表明它們可能不相關(guān)。將腫瘤分類應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，基因突變雖然可以提示腫瘤是獨(dú)立的或相關(guān)的，但由于發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移存在不一致性及腺癌中一些基因突變率較高［14］，所以并不能單憑基因突變來區(qū)分。任何單一方法很難區(qū)分MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，所以多學(xué)科診斷評估在這種情況下有很大幫助［15］。LOH或p53基因突變分析技術(shù)有助于兩者的鑒別，但難以區(qū)分實(shí)性結(jié)節(jié)；X染色體失活分析及染色體重排由于技術(shù)原因目前在臨床上難以大規(guī)模開展，所以價(jià)值有限；人工智能及miRNA表達(dá)譜分析的鑒別診斷能力尚需要更多研究驗(yàn)證；基因突變檢測由于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可能存在不一致性，所以難以作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，鑒別診斷MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)進(jìn)行綜合評估，通過病理特征、分子生物特征及遺傳學(xué)綜合分析。

2 MPLC的治療

2.1 手術(shù)治療 我國尚未發(fā)布MPLC的診療指南，臨床普遍認(rèn)為MPLC治療以手術(shù)為主。單發(fā)性肺癌手術(shù)多為肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，但MPLC由于結(jié)節(jié)位于同側(cè)不同肺葉或不同側(cè)，若均予以肺葉切除會導(dǎo)致患者肺儲備減少過多，增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及影響患者生活質(zhì)量。有研究顯示，MPLC患者行局部切除（至少一個(gè)病灶行節(jié)段切除或楔形切除）的總生存期（OS）與標(biāo)準(zhǔn)切除（所有病灶行肺葉切除或全肺切除）的OS相當(dāng)，提示早期MPLC患者行局部切除是可行的，且肺功能保存較好［16］。另一研究顯示，應(yīng)用積極有效的手術(shù)方法可使MPLC患者的生存率與處于類似階段的單一肺癌患者相當(dāng)［17］。根治性手術(shù)+輔助化療能以較低的風(fēng)險(xiǎn)獲得更長的生存期，所以應(yīng)盡量避免全肺切除［18］。JIANG等［19］研究提示，SMPLC和MMPLC在OS方面并沒有差異，且組織學(xué)類型不影響預(yù)后，MPLC生存率顯著高于Ⅳ期腫瘤，故建議MPLC患者應(yīng)積極進(jìn)行手術(shù)切除。MPLC手術(shù)也應(yīng)遵守腫瘤切除原則，即最大程度保留肺功能和最大程度切除腫瘤組織。

2.1.1 SMPLC手術(shù)治療策略 位于同側(cè)不同葉的多發(fā)腫瘤，若肺功能尚可，可同期行較大病灶肺葉切除，其余病灶楔形切除，若病灶都較小可都行楔形切除；對于雙側(cè)同時(shí)多發(fā)腫瘤，建議分期手術(shù)，先切除中央型、體積較大、實(shí)性成分多、影像學(xué)上惡性程度明顯、發(fā)展較快、伴有肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大的病灶，后切除周圍型、體積較小、磨玻璃為主、進(jìn)展緩慢、無肺門及淋巴結(jié)腫大的病灶，切除間隔時(shí)間以3～4個(gè)月為宜［20］。目前，臨床上也有同期手術(shù)開展，同期手術(shù)相比分期手術(shù)可減少患者痛苦、降低住院費(fèi)用；若行同期手術(shù)建議術(shù)前嚴(yán)格評估患者肺功能，病灶較大者行肺葉切除，其余行楔形切除，若病灶均較小可均行楔形切除。

2.1.2 MMPLC手術(shù)治療策略 若首次行肺葉切除術(shù)，再次手術(shù)時(shí)可選擇局部切除，特別是腫瘤結(jié)節(jié)＜2 cm、磨玻璃樣改變、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶。若兩次病灶都位于同側(cè)，盡量避免均行肺葉切除術(shù)，若病灶均較小可均行局部切除；在腫瘤切除原則下盡可能保留更多肺組織，有益于提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。MPLC原則上均要行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，術(shù)后每個(gè)病灶需單獨(dú)分期，根據(jù)分期最高的病灶行術(shù)后輔助治療，且需治療后密切隨訪。

2.2 非手術(shù)治療 對于一些全身狀況差或不適合手術(shù)的患者，立體定向放射治療（SBRT）或許是早期最佳選擇。在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者中，SBRT和楔形切除相比局部復(fù)發(fā)率更低，但楔形切除的OS比SBRT要高。有研究顯示，通過傾向性評分校正后，SBRT和手術(shù)治療（肺葉切除、局部切除）在臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的OS相似［21］。CHANG等［22］研究了101例行SBRT的MPLC患者，結(jié)果顯示MMPLC與SMPLC患者的OS有差異（2年OS：80.6%vs61.5%，4年OS：52.7%vs39.7%）。另一研究也顯示，行SBRT的MMPLC患者無進(jìn)展生存期（PFS）和OS都要優(yōu)于SMPLC［23］。這些研究結(jié)果均提示，MMPLC似乎更適合立體定向放射治療。這與JIANG等［19］的研究結(jié)果不一致，其原因可能為治療方式不同導(dǎo)致預(yù)后不同。對于MPLC患者，SBRT具有良好的長期腫瘤控制和生存前景，可能是一種安全有效的局部治療方法，可替代手術(shù)治療，特別是對于醫(yī)學(xué)上不能手術(shù)的患者。

隨著人們對腫瘤分子生物特征的深入認(rèn)識，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）被應(yīng)用于肺癌的治療，但只有腫瘤檢測出相應(yīng)的靶點(diǎn)突變（EGFR、ALK、ROS等）才能使用特定的TKI治療。YE等［24］報(bào)道了1例存在EGFR和KRAS突變的MPLC，應(yīng)用手術(shù)切除對TKI藥物吉非替尼不敏感的周邊病變并對吉非替尼敏感的雙側(cè)多灶病變進(jìn)行持續(xù)TKI治療，這可能成為治療無法完全切除同步多原發(fā)肺癌的方法。但是，由于MPLC可能存在不同突變點(diǎn)或僅有1個(gè)病灶有突變點(diǎn)，酪氨酸激酶抑制劑選擇是個(gè)難題。上述案例提示了未來可選擇手術(shù)輔助TKI治療的方法，當(dāng)然其療效尚需后續(xù)更多的研究。TENG等［25］報(bào)道了使用磁性導(dǎo)航系統(tǒng)輔助射頻消融治療SMPLC，射頻消融相對手術(shù)可保留更多肺組織，應(yīng)用前景良好。近年來，人們對免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用有了認(rèn)識，免疫治療在肺癌的治療中顯示了良好的前景，但在MPLC的治療中還未見報(bào)道。

綜上所述，臨床上MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤鑒別診斷是當(dāng)前難點(diǎn)，診斷上應(yīng)結(jié)合病理特征、分子生物學(xué)特征等綜合分析；目前MPLC治療方法有手術(shù)、化療、SBRT、TKI治療、射頻消融等，但仍以根治性手術(shù)為主，若解剖學(xué)上可行，可選擇局部切除（楔形切除或肺段切除術(shù)），術(shù)后根據(jù)分期進(jìn)行化療。靶向治療和免疫治療在MPLC中的報(bào)道較少，相信未來會更多地應(yīng)用于MPLC，使患者獲益。