溫陽(yáng)利水法治療中晚期慢性心力衰竭研究進(jìn)展

劉晨萍，董耀榮，袁晨越

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是由于各種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生異常改變，從而導(dǎo)致心室的收縮或舒張功能發(fā)生障礙，引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征[1]。CHF全球患病率估計(jì)已超過(guò)3770萬(wàn)，研究統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家的CHF患病率約1%～2%，而70歲以上患者占CHF患病率的10%以上[2]。2003年我國(guó)CHF流行病學(xué)調(diào)查顯示，35～74歲城鄉(xiāng)居民心力衰竭患病率為0.9%[3]。最新的China-HF前瞻性、多中心研究顯示，我國(guó)CHF患者平均年齡低于歐美、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家，CHF住院患者的病死率為5.3%[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于CHF的認(rèn)識(shí)逐漸深入，但現(xiàn)階段絕大多數(shù)治療仍無(wú)法逆轉(zhuǎn)中晚期CHF患者病理性心室重構(gòu)進(jìn)程，此外CHF中晚期患者長(zhǎng)期大量使用西藥，帶來(lái)諸多不良反應(yīng)[5]，因此尋求中西醫(yī)結(jié)合治療，成為現(xiàn)階段重要的研究方向之一。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍并未出現(xiàn)“慢性心力衰竭”這一病名，但從臨床表現(xiàn)、病因病機(jī)等方面分析，可找到相關(guān)記載，最早見于《內(nèi)經(jīng)》[6]。《素問·痹論》：“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心”“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干，善噫，厥氣上則恐”。《靈樞·脹論》：“心脹者，煩心短氣，臥不安”。東漢的張仲景提出“心水”病名，《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”。通過(guò)心力衰竭相關(guān)癥狀表現(xiàn)，大多數(shù)醫(yī)家將“慢性心力衰竭”歸為“心悸”“心水”“水腫”“胸痹”“喘證”等病證范疇。

在CHF病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)方面，查找相關(guān)中醫(yī)古籍可以發(fā)現(xiàn)，張仲景在《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證治第十二》描述：“水在心，心下堅(jiān)筑，短氣，惡水不欲飲”“夫病人飲水多，必暴喘滿。凡食少飲多，水停心下，甚者則悸，微者短氣”。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“六淫七情之所感傷，飽食動(dòng)作，臟氣不和，呼吸之息，不得宣暢而為喘急。亦有脾腎俱虛，體弱之人，皆能發(fā)喘”。張景岳《景岳全書·喘促》：“實(shí)喘者有邪，邪氣實(shí)也；虛喘者無(wú)邪，元?dú)馓撘病?。由此可見，古代醫(yī)家對(duì)于心力衰竭的認(rèn)識(shí)，主要病因概括為體虛勞倦、感受外邪等，病機(jī)則可分為虛實(shí)兩方面，虛者包括氣、血、陰、陽(yáng)虧虛導(dǎo)致心失所養(yǎng)，實(shí)者多有血瘀、痰濁、水飲等病理因素。

對(duì)于CHF的辨證分型，中醫(yī)對(duì)其一直以來(lái)缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)與分類，現(xiàn)代醫(yī)家通過(guò)不同的角度進(jìn)行辨證論治。符德玉教授認(rèn)為中醫(yī)三焦辨證所特有的生理功能特點(diǎn)，對(duì)于CHF的臨床辨證治療有著重要的作用[7]。上焦以心肺為主，通過(guò)溫通心陽(yáng)、宣通肺氣等治療方法，對(duì)于CHF早期的咳痰、喘息不得臥等有較好的效果；中焦的關(guān)鍵在于脾，脾氣虛則容易導(dǎo)致食欲不振、惡心等癥狀，溫補(bǔ)脾陽(yáng)、補(bǔ)益脾氣能夠較好的改善癥狀；下焦則應(yīng)注重固腎利水。郭美珠等[8]則認(rèn)為CHF是全身性的疾病，辨證的關(guān)鍵雖然在于心，但也應(yīng)當(dāng)兼顧其他臟器，通過(guò)心肺、心腎、心脾、心肝同治，從整體觀念出發(fā)，達(dá)到治愈疾病的目標(biāo)?！堵孕牧λソ咧形麽t(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[9]則將CHF分為A、B、C、D四個(gè)階段，A、B階段主要為具有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)但還未發(fā)病的患者，中醫(yī)以原發(fā)病證候?yàn)橹?，可能伴有心氣虛等表現(xiàn)；C、D階段為已出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀的CHF患者，甚至已經(jīng)逐漸發(fā)展為CHF后期，中醫(yī)辨證以氣虛血瘀為主，后期則可能出現(xiàn)陽(yáng)虛或水飲等較嚴(yán)重的證候。

2 溫陽(yáng)利水法治療CHF臨床研究

CHF可以由虛、瘀、水三者的相互作用來(lái)概括其病機(jī)，心氣虛至中晚期逐漸發(fā)展為心陽(yáng)虛，這是CHF的病理基礎(chǔ)[10]；而瘀則是CHF最主要的病理環(huán)節(jié)，存在于疾病發(fā)展的全程；當(dāng)CHF發(fā)展至中晚期，出現(xiàn)痰濁、水飲等病理產(chǎn)物，即為水代謝異常。中晚期CHF正是“陽(yáng)虛”與“水飲”相互影響，相互促進(jìn)，最終導(dǎo)致疾病不斷惡化，甚至危及生命。因此在臨床中，大多數(shù)中晚期CHF患者治療多以溫陽(yáng)利水之法為主，心屬火，為陽(yáng)中之陽(yáng)，人體生命活動(dòng)有賴于心陽(yáng)的溫煦。心陽(yáng)即虧，則脾腎之陽(yáng)亦虧。通過(guò)溫補(bǔ)心陽(yáng)，使脾腎之陽(yáng)得以溫煦，脾運(yùn)化得復(fù)，同時(shí)佐以腎陽(yáng)溫煦蒸化；腎主水液，加以脾氣的制約，同時(shí)輔以利水滲濕之藥，共同溫化體內(nèi)痰濁、水飲。溫陽(yáng)則本虛得治，陽(yáng)氣得以固護(hù)；利水則標(biāo)實(shí)得化，水飲、痰濕得以溫通，病情得以緩解。

趙麗萍等[11]對(duì)100例CHF陽(yáng)虛水泛證患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明相較于單一的西醫(yī)常規(guī)治療，溫陽(yáng)利水法可以有效改善患者NT-proBNP心力衰竭指標(biāo)，提高患者心功能水平、運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量。劉湘杰[12]通過(guò)觀察192例CHF陽(yáng)虛水泛證患者，給予中藥溫陽(yáng)利水方的患者心功能、心輸出量、心臟指數(shù)、射血分?jǐn)?shù)等改善程度均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療的患者，表明溫陽(yáng)利水法治療CHF可以較好的改善癥狀，提高心功能，有利于患者預(yù)后。何清清等[13]采用溫陽(yáng)利水的強(qiáng)心方配合穴位貼敷治療CHF患者，可有效改善CHF患者預(yù)后。牛媛媛等[14]觀察參葶瀉肺強(qiáng)心方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療CHF的療效，聯(lián)合組患者的血清MMP-9水平降低，提示參葶瀉肺強(qiáng)心方具有一定延緩心肌重構(gòu)與心臟擴(kuò)大的作用。賴吉珍等[15]通過(guò)對(duì)比西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合參桂強(qiáng)心利水方、艾灸治療，發(fā)現(xiàn)參桂強(qiáng)心利水方聯(lián)合艾灸能夠較好的抑制心肌損傷,通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫功能等機(jī)制改善CHF患者心功能,防止心力衰竭惡化。

除了采用溫陽(yáng)利水法中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期CHF外，在CHF后期治療過(guò)程中，西醫(yī)常規(guī)使用的利尿劑對(duì)于減輕心臟負(fù)荷、控制體內(nèi)水潴留有著關(guān)鍵作用，然而部分CHF患者長(zhǎng)期使用利尿劑，很容易出現(xiàn)利尿劑抵抗[16]，而溫陽(yáng)利水的中藥可有效解決這一問題。張獻(xiàn)獻(xiàn)等[17]則通過(guò)隨機(jī)分組60例CHF患者，對(duì)比單純的西醫(yī)治療與自擬強(qiáng)心利水方輔助西醫(yī)治療，證實(shí)了心力衰竭晚期患者多由氣虛逐漸發(fā)展為陽(yáng)虛，同時(shí)還伴有水飲內(nèi)停等表現(xiàn)，使用溫陽(yáng)的淫羊藿、桂枝配合利水的葶藶子、澤蘭等溫陽(yáng)利水，可有效提高臨床療效，減輕細(xì)胞凋亡程度，還可避免大量使用西藥帶來(lái)的不良反應(yīng)?；摤摰萚18]調(diào)查發(fā)現(xiàn)在臨床中利尿劑抵抗的發(fā)生率高達(dá)30%。病理學(xué)研究證實(shí)，炎癥因子不僅加重心室重構(gòu)，增加心肌的損傷程度，很大程度上也反應(yīng)了利尿劑抵抗的發(fā)生程度。而強(qiáng)心利水通脈湯使用了附子溫陽(yáng)為君藥，茯苓、葶藶子、車前子利水，有效抑制了炎癥因子表達(dá)，對(duì)于利尿劑抵抗的CHF患者有著較好的臨床療效。

3 溫陽(yáng)利水法治療CHF的基礎(chǔ)研究

目前，已明確心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室(肌)重構(gòu)[19]。心室重構(gòu)(Ventricular remodeling，VR)是指在病理?xiàng)l件下，心臟通過(guò)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能等改變來(lái)適應(yīng)損傷的一種反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程中除心肌細(xì)胞外，大量其余細(xì)胞也參與其中，包括成纖維細(xì)胞的促進(jìn)纖維化作用、血管平滑肌細(xì)胞的促進(jìn)血管硬化作用、血管內(nèi)皮細(xì)胞的促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙作用和以及白細(xì)胞的促進(jìn)炎癥作用等。

劉尚等[20]通過(guò)將35只兔隨機(jī)分為溫陽(yáng)振衰顆粒高、中、低劑量組、陽(yáng)性對(duì)照及模型組、正常組，與對(duì)照及模型組比較，溫陽(yáng)振衰顆粒組的兔血漿白介素-4、白介素-10水平上升，可溶性基質(zhì)裂解素-2及NT-proBNP含量下降，提示溫陽(yáng)振衰顆?？赡芡ㄟ^(guò)提高抗炎癥細(xì)胞因子水平，降低CHF患者血中炎性物質(zhì)，延緩各類炎性介質(zhì)參與誘發(fā)CHF進(jìn)程。劉曉蕾等[21]探究了參草通脈顆粒對(duì)CHF大鼠抗心室重構(gòu)的作用機(jī)制，結(jié)果顯示參草通脈顆粒通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1(Matrix metalloproteinase，MMP-1)的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)金屬蛋白酶組織抑制物-1(Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1)達(dá)到維持細(xì)胞外基質(zhì)平衡的目的，從而維持心肌膠原蛋白形態(tài)與結(jié)構(gòu)，抵抗心室重構(gòu)的進(jìn)程。魏月娟等[22]通過(guò)對(duì)CaN-NFAT3信號(hào)通路的研究，提示以溫陽(yáng)利水為基礎(chǔ)的強(qiáng)心方可能通過(guò)改善鈣循環(huán)以達(dá)到增強(qiáng)CHF大鼠心肌舒縮功能，抑制心肌重構(gòu)作用。黎軍宏等[23]對(duì)40只CHF兔血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組兔心臟彩超顯示，其左室收縮末、舒張末內(nèi)徑較用藥前明顯減少，左室射血分?jǐn)?shù)、左室縮短分?jǐn)?shù)明顯提升，提示扶陽(yáng)強(qiáng)心方可能通過(guò)調(diào)控ERK1/2信號(hào)通路，改善CHF兔血流動(dòng)力學(xué)水平。蔡娟等[24]研究了溫陽(yáng)利水方對(duì)CHF大鼠的治療作用，提示溫陽(yáng)利水方通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激作用以及減緩細(xì)胞凋亡等,改善了CHF大鼠的心功能。

4 溫陽(yáng)利水法的藥理學(xué)研究

鄭詠之等[25]通過(guò)搜集分析國(guó)醫(yī)大師及全國(guó)名中醫(yī)對(duì)于CHF的各類證治用藥，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析了近40余年來(lái)各位醫(yī)家在心力衰竭中的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，CHF的臨床用藥中以補(bǔ)益類、利水滲濕類、活血化瘀類藥物出現(xiàn)頻數(shù)較多，排名前五位的中藥分別為茯苓、附子、白術(shù)、黃芪、桂枝。由此可見，在CHF的辨證論治中，溫陽(yáng)利水法是治療本病的關(guān)鍵。附子味甘、辛，大熱，歸心、腎、脾經(jīng)，有回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，溫經(jīng)通絡(luò)等功效，《金匱要略》描述其為“上助心陽(yáng)，中溫脾陽(yáng)，下補(bǔ)腎陽(yáng)，為回陽(yáng)救逆第一品藥”，現(xiàn)代藥理學(xué)表明附子具有較好的強(qiáng)心、抗心律失常、降壓等作用，其可通過(guò)興奮β受體,促進(jìn)人體釋放兒茶酚胺，從而達(dá)到強(qiáng)心作用。研究發(fā)現(xiàn)附子可通過(guò)作用于ACE2-Ang(1-7)-MAS受體軸，調(diào)控腎素-血管緊張素系統(tǒng)以達(dá)到控制心室重構(gòu)及阻止疾病發(fā)生發(fā)展的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，附子湯通過(guò)抑制腎素-血管生成素-醛固酮系統(tǒng)活性,下調(diào)了CHF大鼠神經(jīng)細(xì)胞因子的分泌；通過(guò)調(diào)節(jié)CHF大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以改善心功能，延緩CHF進(jìn)程。桂枝味辛、甘，溫，歸心、肺、膀胱經(jīng)，有發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈、助陽(yáng)化氣、平?jīng)_降氣之功效。桂枝既可扶脾陽(yáng)以助水運(yùn)，又可溫腎陽(yáng)、逐寒邪以助膀胱氣化，而行水濕痰飲之邪，同時(shí)其性溫，可助心陽(yáng)，通血脈。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，桂枝主要成分為桂皮醛，其對(duì)血管內(nèi)皮具有一定的保護(hù)作用，同時(shí)可促進(jìn)血液循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)張血管、抑制炎癥細(xì)胞分泌等，達(dá)到改善心功能的作用。茯苓味甘、淡、平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕、健脾、寧心之功效，其味甘則補(bǔ)，淡則滲，既可祛邪又可扶正，具有利水不傷正氣之效，同時(shí)其善滲泄水濕，可使?jié)駸o(wú)所聚、痰無(wú)所生，為利水之要藥。研究發(fā)現(xiàn)茯苓中有效成分茯苓素可以作為一種新的醛固酮受體拮抗劑，從而達(dá)到利尿作用[26]。通過(guò)茯苓對(duì)水負(fù)荷大鼠利尿作用的研究發(fā)現(xiàn)，其利尿作用可能與血漿ANP水平存在一定的聯(lián)系[27]。此外，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明茯苓、桂枝藥對(duì)可以調(diào)節(jié)CHF大鼠血壓，有效改善CHF大鼠心肌肥厚與心室重構(gòu)，抑制心肌纖維化，其作用機(jī)制可能與調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，控制相關(guān)炎癥反應(yīng)有關(guān)[28]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上，現(xiàn)階段通過(guò)溫陽(yáng)利水法治療CHF的研究已取得較大進(jìn)展。溫陽(yáng)利水法治療中晚期CHF對(duì)于患者的主觀癥狀有著較好的改善作用，并且將中醫(yī)“治未病”思想應(yīng)用于CHF的預(yù)防，可有效降低復(fù)發(fā)率。溫陽(yáng)利水法聯(lián)合西醫(yī)治療CHF，不僅在延緩病情進(jìn)展方面取得較好的臨床療效，而且還能提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[29]。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》已將以益氣溫陽(yáng)利水法制訂的芪藶強(qiáng)心膠囊作為治療CHF的推薦用藥[30]。

但同時(shí)我們也應(yīng)看到，現(xiàn)階段溫陽(yáng)利水法治療CHF雖然具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，但受限于中藥湯劑復(fù)方成分復(fù)雜、中藥藥理學(xué)作用機(jī)制不明確等因素，中醫(yī)藥治療CHF的具體機(jī)制研究仍亟待研究。此外，通過(guò)資料整理發(fā)現(xiàn)，臨床研究中樣本容量小、觀察時(shí)間短、缺乏有效的雙盲循證醫(yī)學(xué)研究，中醫(yī)藥治療仍處于輔助地位，中醫(yī)診斷辨證等缺乏統(tǒng)一、客觀標(biāo)準(zhǔn)等問題也制約了中醫(yī)藥發(fā)展。所以今后應(yīng)運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)、病理學(xué)、生理學(xué)等對(duì)中藥治療CHF作用機(jī)制、藥物安全性等進(jìn)行更加深入的研究，為CHF患者提供更加安全有效的治療方案。