腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的研究進(jìn)展

龍曉雪 劉 丹 李華婷 方啟晨 賈偉平

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)指存在至少5%的肝脂肪變性，且除外引起繼發(fā)性肝脂肪堆積的病因，如過(guò)量飲酒、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、先天性肝病或長(zhǎng)期使用引起脂肪變性的藥物等[1]。NAFLD包括單純性非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，以及進(jìn)展而來(lái)的肝纖維化和肝硬化。NAFLD常與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病并發(fā)，是代謝綜合征的表現(xiàn)之一。隨著人們生活方式的改變，NAFLD患者數(shù)量約占全球總?cè)藬?shù)的1/4，且其患病率逐年增高，已成為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病。NAFLD的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，早期理論為“二次打擊”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為不良的生活方式、高脂飲食、胰島素抵抗等因素均可導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，并在此基礎(chǔ)上發(fā)生氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[2]。隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制研究的深入，“二次打擊”學(xué)說(shuō)已拓展為“多重打擊”學(xué)說(shuō)，即胰島素抵抗、脂肪組織分泌因子、營(yíng)養(yǎng)因素、腸道微生物群，以及遺傳和表觀遺傳等多種因素共同促進(jìn)肝臟脂肪變性和炎癥的發(fā)生[3]。腸道菌群是NAFLD發(fā)病機(jī)制研究的一個(gè)新興方向，與其相關(guān)的研究逐年增多，以期明確其在NAFLD發(fā)生、發(fā)展中的作用，尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)。

1 腸道菌群概述

腸道中存在數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，種類(lèi)超過(guò)千種，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生生物、病毒等構(gòu)成一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的生態(tài)系統(tǒng)。其中細(xì)菌占較高比例，是研究最多的腸道微生物。人體腸道菌群主要包括擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線菌門(mén)四大類(lèi)。從胎兒時(shí)期開(kāi)始，人體腸道便有菌群定植，能幫助人體分解難以消化吸收的物質(zhì)，也能通過(guò)代謝產(chǎn)物影響人體，與人體共同演化。在遺傳背景、年齡、飲食、藥物、晝夜節(jié)律、活動(dòng)等因素影響下，腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡。在疾病狀態(tài)下，人體可能發(fā)生腸道菌群紊亂。關(guān)于代謝疾病的研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值失衡與代謝疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腸道菌群的多樣性是評(píng)價(jià)腸道微生態(tài)穩(wěn)定性的指標(biāo)，代謝疾病患者的腸道菌群多樣性明顯降低。

2 NAFLD與腸道菌群的變化相關(guān)

腸道與肝臟在生理結(jié)構(gòu)及功能方面存在密切聯(lián)系，腸道吸收的物質(zhì)經(jīng)門(mén)靜脈首先流向肝臟，肝臟除代謝腸道來(lái)源的物質(zhì)外，還可分泌膽汁直接影響腸道環(huán)境。這種相互作用是腸-肝軸的生理基礎(chǔ)，使得腸道菌群的變化與肝臟疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

除了擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值失衡及菌群多樣性降低外，有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者腸道菌群中大腸埃希菌屬、乳酸桿菌屬及擬桿菌屬豐度明顯升高[4-5]，而糞球菌屬、糞桿菌屬、瘤胃球菌屬豐度明顯降低[5]。此外，不同嚴(yán)重程度的NAFLD患者之間腸道菌群的種類(lèi)、相對(duì)豐度均存在差異；如與輕度NAFLD患者相比，進(jìn)展期NAFLD患者腸道菌群中大腸埃希菌屬及擬桿菌屬豐度進(jìn)一步升高[5]，提示在NAFLD進(jìn)展過(guò)程中腸道菌群處于動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。

由于腸道菌群與人體相互影響、相互作用，研究者通過(guò)對(duì)無(wú)菌小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，探討NAFLD患者中存在的腸道菌群紊亂是疾病導(dǎo)致的結(jié)果，還是促成疾病發(fā)生的原因。在體內(nèi)無(wú)腸道菌群的情況下，高脂喂養(yǎng)的小鼠無(wú)脂肪肝形成，而將有脂肪肝的小鼠的糞便菌群或從中分離出的菌株移植給小鼠，可成功誘導(dǎo)其脂肪肝形成[6-8]。不僅如此，將腸道內(nèi)發(fā)揮作用且難以吸收的抗生素予小鼠灌胃，可改善其脂肪肝的程度。上述研究結(jié)果提示，腸道菌群紊亂并非簡(jiǎn)單地繼發(fā)于NAFLD，而是可能促進(jìn)了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

3 腸道菌群在NAFLD中可能的作用機(jī)制

目前的研究結(jié)果表明，腸道菌群主要通過(guò)影響腸道屏障功能、分泌內(nèi)毒素、產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、影響膽汁酸譜、代謝食物中的膽堿等機(jī)制影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

3.1 腸道屏障 腸道是直接與外環(huán)境接觸的器官，在吸收營(yíng)養(yǎng)成分的同時(shí)也要抵抗有害物質(zhì)入侵，腸道細(xì)胞間的緊密連接、腸細(xì)胞分泌的黏液和定植腸道的微生物等共同構(gòu)成了機(jī)體的保護(hù)屏障。腸道通透性的程度反映了腸道屏障功能的好壞。一項(xiàng)meta分析[9]的結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，NAFLD組患者的腸道通透性增加，且腸道通透性與脂肪肝的嚴(yán)重程度相關(guān)。腸上皮細(xì)胞間的緊密連接是腸道物理屏障最重要的影響因素，在相同飲食誘導(dǎo)下，緊密連接蛋白缺乏的小鼠比野生型小鼠更易發(fā)生NAFLD[10]；該結(jié)果表明，腸道屏障功能對(duì)NAFLD的發(fā)生至關(guān)重要。而定植腸道的菌群能直接影響腸道屏障功能。Mouries等[11]將高脂飲食小鼠的糞便菌群移植至普通飲食小鼠，結(jié)果顯示，接受菌群移植的普通飲食小鼠腸道屏障受損。在此基礎(chǔ)上，大量腸道物質(zhì)如細(xì)菌、內(nèi)源性乙醇、細(xì)菌內(nèi)毒素、膽汁酸等可經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，引發(fā)NAFLD。

3.2 內(nèi)源性乙醇 NASH與酒精性脂肪肝炎的病理表現(xiàn)極為相似，提示兩者存在共同的發(fā)病機(jī)制。進(jìn)一步研究證實(shí)，未攝入酒精的NAFLD患者血液中乙醇含量仍顯著高于健康對(duì)照人群。Zhu等[12]通過(guò)對(duì)NAFLD患者的腸道菌群成分和血液中乙醇含量進(jìn)行分析，推測(cè)大腸埃希菌可能通過(guò)促進(jìn)腸道內(nèi)乙醇含量的增加而引發(fā)AFLD。除大腸埃希菌外，腸道內(nèi)很多菌群(如肺炎克雷伯菌、發(fā)酵乳桿菌等)具有將食物殘?jiān)x為乙醇的能力。Yuan等[7]將從NAFLD患者的糞便中分離出高產(chǎn)乙醇的細(xì)菌，灌胃給無(wú)特定病原體(specefic pathogen free, SPF)小鼠或無(wú)菌小鼠，均能引起脂肪肝。過(guò)多的內(nèi)源性乙醇能破壞腸道屏障結(jié)構(gòu)，增加腸道通透性，促進(jìn)腸內(nèi)有害物質(zhì)進(jìn)入肝臟；同時(shí)，其在進(jìn)入肝臟后可阻礙脂質(zhì)代謝，并在肝臟氧化酶氧化過(guò)程中產(chǎn)生氧自由基，從而加重肝臟的炎癥程度[13]。

3.3 脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) LPS是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要組成成分，由O抗原、核心多糖和類(lèi)脂A構(gòu)成，在人體能誘發(fā)固有免疫反應(yīng)。腸道中菌群來(lái)源的LPS通過(guò)激活腸壁免疫反應(yīng)損傷腸道屏障。NAFLD患者循環(huán)LPS水平升高，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。循環(huán)LPS導(dǎo)致的慢性低度炎癥可導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞脂質(zhì)沉積。不同細(xì)菌來(lái)源的LPS毒力不同，毒力越大者的NAFLD致病能力越強(qiáng)[8]。LPS在體內(nèi)與循環(huán)中的LPS結(jié)合蛋白(LBP)結(jié)合后，在抗原分化簇14(cluster of differentiation 14，CD14)的輔助下，主要由細(xì)胞膜上Toll樣受體4(toll like receptor 4，TLR4)特異性識(shí)別并激活下游信號(hào)分子。TLR4在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞上均有表達(dá)。LPS通過(guò)下游NF-κB和c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase，JNK)信號(hào)通路[14]激活肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，釋放出一系列前炎癥因子如IL-1、IL-6及TNF，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[15]。研究[16]結(jié)果表明，LPS還可通過(guò)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞內(nèi)的脂滴自噬，增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞對(duì)TNF-β的敏感性，從而誘導(dǎo)肝纖維化發(fā)生。

3.4 膽汁酸 膽汁酸是膽固醇在肝細(xì)胞中的代謝產(chǎn)物，是膽汁的主要組成成分，促進(jìn)脂質(zhì)及脂溶性維生素的吸收。膽汁酸可直接發(fā)揮抑菌作用，或者通過(guò)激活其主要受體——法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)產(chǎn)生抑菌肽，防止腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)；此外，膽汁酸也受菌群調(diào)控。肝臟合成并分泌的初級(jí)膽汁酸，如膽酸(cholic acid，CA)、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合物，在腸道內(nèi)可被腸道菌群代謝為次級(jí)膽汁酸，包括脫氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)、石膽酸(lithocholic acid，LCA)和熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)等，即腸道菌群可調(diào)節(jié)膽汁酸譜。CDCA可通過(guò)刺激FXR提高胰島素敏感性，降低肝臟糖異生和循環(huán)TG水平，而DCA則抑制FXR。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，膽汁酸譜發(fā)生變化，刺激FXR的膽汁酸減少而抑制FXR的膽汁酸增多，使得肝臟脂質(zhì)合成增加[17-18]。腸道菌群調(diào)控的?；蛆Z去氧膽酸(taurochenodeoxycholic acid，TCDC)通過(guò)作用于迷走神經(jīng)背核簇的FXR，可影響胰島素敏感性[19]，這也是NAFLD發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。因此，腸道菌群紊亂可能通過(guò)影響膽汁酸譜來(lái)促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。

3.5 SCFA SCFA是腸道菌群代謝復(fù)雜多糖產(chǎn)生的一類(lèi)化合物，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸。其中主要成分是乙酸、丙酸及丁酸。大部分SCFA分子在腸道被利用，為腸上皮細(xì)胞提供能量，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和分化，從而起到保護(hù)腸道屏障的作用。少部分SCFA分子可通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入門(mén)靜脈，并進(jìn)入肝臟參與三羧酸循環(huán)或者糖原、脂質(zhì)的生成。因此，在飲食攝入量不變的條件下，產(chǎn)SCFA細(xì)菌的增多使得機(jī)體攝入的能量增加，消耗減少。研究[20]發(fā)現(xiàn)，果糖導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的機(jī)制之一即在腸道菌群代謝作用下產(chǎn)生大量乙酸，成為肝臟脂質(zhì)合成的原料。此外，SCFA可作為信號(hào)分子激活G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor，GPR)如GPR43、GPR41、GPR109a，以及直接抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)而發(fā)揮作用。丙酸激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的GPR43后可促進(jìn)類(lèi)胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和酪酪肽(peptide YY，PYY)的分泌調(diào)節(jié)代謝[21]。SCFA直接抑制HDAC，通過(guò)表觀遺傳的變化上調(diào)脂質(zhì)氧化基因的表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)氧化[22]。然而，有研究[23]結(jié)果顯示，NAFLD患者的糞便中SCFA水平明顯升高，且與外周T細(xì)胞的活化水平呈正相關(guān)；關(guān)于SCFA是NAFLD發(fā)生的保護(hù)作用，還是其損傷因素仍需要更多的研究探討。

3.6 膽堿及其相關(guān)代謝物 膽堿是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其在人體主要用于磷酸化合成磷脂或者被氧化作為甲基供體繼而參與多種生理過(guò)程。在脂質(zhì)代謝中，膽堿合成的磷酸膽堿是極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)的合成原料，膽堿缺乏可減少VLDL的合成和分泌，使肝細(xì)胞內(nèi)的TG向外周轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)沉積[24]?；谶@一機(jī)制，缺膽堿飲食已廣泛用于NAFLD小鼠的造模。人體所需的膽堿大部分從食物中獲取，而多種腸道菌群在生長(zhǎng)過(guò)程中需要利用膽堿合成生物膜。這些細(xì)菌的增多可能消耗食物中的膽堿使人體處于膽堿缺乏狀態(tài)，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[5]。

此外，飲食中的膽堿可被細(xì)菌代謝為三甲胺(trimethylamine，TMA)，并在進(jìn)入肝臟后被氧化為氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide，TMAO)。有研究[17]結(jié)果顯示，TMAO與NAFLD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其可能的機(jī)制是TMAO通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞中膽汁酸合成途徑的關(guān)鍵酶CYP7A1(cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1)的表達(dá)；調(diào)節(jié)膽汁酸譜，使FXR刺激型膽汁酸水平降低，F(xiàn)XR抑制型膽汁酸水平增高；促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成，從而加重NAFLD。

4 以腸道菌群為靶點(diǎn)的干預(yù)措施

4.1 抗生素 鑒于腸道菌群紊亂可能促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，有學(xué)者對(duì)抗生素是否具有治療NAFLD的效果展開(kāi)研究。利福昔明是衍生于利福霉素的口服抗生素，其在腸道中幾乎不能被吸收，在胃腸道中具有廣譜抗菌作用。小鼠口服利福昔明可抑制其腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，并降低內(nèi)毒素水平，減少肝內(nèi)脂質(zhì)沉積[25]。在停用利福昔明后觀察到有益菌(雙歧桿菌、普拉梭菌和乳酸桿菌等)含量增加，提示利福昔明對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群組成具有積極的作用[26]。給予NASH患者利福昔明治療后，患者腸道通透性降低，與ARB聯(lián)合使用可以改善肝纖維化[27]。然而，長(zhǎng)期使用抗生素可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生，影響體內(nèi)有益菌的生長(zhǎng)，產(chǎn)生新的菌群紊亂。因此，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用抗生素治療NAFLD。

4.2 益生菌及益生元 補(bǔ)充外源性益生菌或益生元是一種調(diào)節(jié)菌群的潛在方法。早期研究[28]發(fā)現(xiàn)，給予NAFLD患者微生物混合制劑VSL#8治療后，可減少其肝臟氧化和炎癥所致的損傷；隨后的研究提示，鼠李糖乳桿菌GG(LGG)的分泌蛋白可促進(jìn)腸道黏蛋白表達(dá)，預(yù)防LPS或TNF-α對(duì)腸道屏障造成損傷。給予青春雙歧桿菌干預(yù)后，NASH模型小鼠的腸道屏障功能得以改善[29]。Lee等[30]研究提示，乳酸菌還可通過(guò)減少膽固醇和脂肪變性來(lái)延緩NAFLD的進(jìn)展。除了活菌外，使用滅活的益生菌干預(yù)也被證明能調(diào)控代謝[31-32]。

益生元是指本身不能被人體消化吸收，但可被腸道中某些有益菌利用而發(fā)揮保護(hù)作用的物質(zhì)。增加益生元的攝入可促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)腸道菌群。復(fù)雜多糖被腸道菌群酵解后生成SCFA，作為腸道細(xì)胞的能量來(lái)源保護(hù)腸道屏障功能，甚至可調(diào)節(jié)腸道激素的釋放和代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，益生元如菊粉、低聚糖、抗生淀粉等可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性[33]。然而，益生元和益生菌制劑的研究也存在爭(zhēng)議。在一項(xiàng)預(yù)防與抗生素相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良和相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的研究[34]中，在接受抗生素治療后，混合益生菌制劑干預(yù)者腸道功能的恢復(fù)速度遠(yuǎn)不如接受自身糞便菌群移植者。使用益生菌和益生元制劑治療NAFLD的安全性和有效性仍需要更多的研究探索。

4.3 糞便菌群移植 糞便菌群移植已被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物模型研究中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，將普通飲食小鼠的糞便菌群移植至高脂喂養(yǎng)小鼠，小鼠腸道菌群紊亂得以糾正，且改善了肝臟脂質(zhì)沉積和NAFLD活動(dòng)度評(píng)分(NAFLD activity score，NAS)[35]。在一項(xiàng)針對(duì)代謝綜合征受試者的糞便菌群移植臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組中將體型較瘦的健康受試者的糞便菌群移植給代謝綜合征受試者，而對(duì)照組中的代謝綜合征受試者則接受自體菌群移植；移植6周后，試驗(yàn)組受試者胰島素敏感性較對(duì)照組顯著改善[36]，但這種獲益仍取決于受試者干預(yù)前的菌群狀況。目前，在NAFLD患者中開(kāi)展糞便菌群移植的臨床試驗(yàn)不多，一項(xiàng)針對(duì)21例NAFLD受試者的菌群移植試驗(yàn)結(jié)果顯示，移植健康受試者的糞便菌群可改善NAFLD患者的腸道通透性，但隨訪6個(gè)月未見(jiàn)胰島素敏感性增加或肝內(nèi)脂質(zhì)含量降低[37]。由于目前研究有限，不能確定糞便菌群移植試驗(yàn)是否有效，尚需進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲臨床研究。

4.4 中藥治療 在腸道菌群的研究中發(fā)現(xiàn)，中藥(如黃連素、槲皮素、白藜蘆醇等)可調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂。一些復(fù)方湯劑如茵陳蒿湯也具有調(diào)節(jié)NAFLD腸道菌群，增加菌群多樣性，改善肝臟代謝功能的作用[38]。上述中藥具有良好的安全性，未來(lái)或許可作為治療NAFLD的備選藥物。

5 展 望

隨著方法學(xué)的發(fā)展，關(guān)于人體腸道菌群的檢測(cè)已從最開(kāi)始的培養(yǎng)法，經(jīng)過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR)、16SRNA測(cè)序發(fā)展至基于二代測(cè)序的宏基因組測(cè)序，對(duì)菌群分類(lèi)逐漸細(xì)化。此外，轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的多組學(xué)聯(lián)合研究使得腸道菌群的研究從探討菌群成分拓展至菌群功能，并從整體上揭示菌群對(duì)于人體代謝、免疫的調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究已充分證實(shí)，腸道菌群在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，并且可能成為新的治療靶點(diǎn)，但研究尚處于初期階段。首先，相對(duì)人體腸道菌群而言，利用現(xiàn)有公共數(shù)據(jù)庫(kù)和研究方法所能檢測(cè)到的細(xì)菌仍很少，還需進(jìn)一步革新研究手段，并聯(lián)合多種科研力量來(lái)擴(kuò)大公共數(shù)據(jù)庫(kù)。其次，大量關(guān)于腸道菌群的研究基于糞便中的細(xì)菌，其與腸道細(xì)菌的一致性存疑，且不同腸段的定植菌也不一致[39]，研究者已開(kāi)發(fā)出在腸道內(nèi)可視化采樣的膠囊內(nèi)鏡[40]，未來(lái)關(guān)于腸道菌群的研究不僅要聚焦于菌群豐度和組成，還需結(jié)合菌群在腸道中的空間分布。同時(shí)，在分析腸道菌群與疾病發(fā)生或改善的關(guān)系時(shí)，關(guān)聯(lián)研究不能代替因果關(guān)系研究，必須使用從患者或干預(yù)后獲得改善的受試者腸道內(nèi)容物中分離得到的細(xì)菌進(jìn)行干預(yù)，以驗(yàn)證該細(xì)菌與疾病發(fā)生或改善的因果關(guān)系[41]。最后，找到關(guān)鍵功能菌，將其作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化是NAFLD腸道菌群研究的最終目的，以腸道細(xì)菌為靶點(diǎn)的干預(yù)手段已在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中初見(jiàn)成效，但臨床研究仍較少，安全性和有效性有待驗(yàn)證；此外，當(dāng)單純性脂肪肝進(jìn)展為NASH及肝硬化時(shí)，這些治療方法能否延緩疾病進(jìn)程，更是需要大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索。

隨著NAFLD更名為代謝性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[42]，該類(lèi)疾病被重新定義為肝臟組織學(xué)、影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，同時(shí)合并超重或肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等任一狀態(tài)[43]，以肯定性診斷代替繁瑣的排他性診斷，強(qiáng)調(diào)代謝紊亂的重要地位而弱化病因。上述變化對(duì)現(xiàn)有腸道菌群與NAFLD發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性研究是否有影響尚未可知，今后還需在MAFLD的研究中繼續(xù)探討腸道菌群所扮演的角色。