替加環(huán)素治療惡性血液病合并碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染的臨床療效分析

千晨靜 洪梅

惡性血液病患者的正常造血功能常受到抑制，大劑量的化療導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，尤其當(dāng)合并粒細(xì)胞缺乏、病情危重等因素時(shí)，易誘發(fā)多重耐藥菌感染。近年來，臨床上由于抗菌藥物的不恰當(dāng)使用引起細(xì)菌耐藥性增加，導(dǎo)致可選擇的藥物有限且治療難度越來越大。多重耐藥菌是指對(duì)3類以上抗菌藥物耐藥的細(xì)菌，其中碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌(CRE)是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[1]。替加環(huán)素是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的四環(huán)素類低毒性抗生素的最新衍生物,體外對(duì)多種革蘭陽性和革蘭陰性微生物表現(xiàn)出較好活性[2]，但其作為一種抑菌劑,通常需要與其他殺菌劑聯(lián)用[3]。本研究探討以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案在惡性血液病合并CRE感染患者中的臨床有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2018年4月～2019年6月我院收治的惡性血液病患者59例，男40例，女19例，年齡18～74歲，平均年齡(37.75±13.72)歲，均在使用化療或免疫抑制劑治療后并發(fā)感染(包括肺炎、血流感染、皮膚軟組織感染等)，且經(jīng)微生物學(xué)檢測(cè)(肛拭、血培養(yǎng)、導(dǎo)管分泌物培養(yǎng)等)證實(shí)存在CRE感染。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)雙份血液、感染病灶或多次痰液等培養(yǎng)出耐碳青霉烯類抗生素(如亞胺培南或美羅培南)的革蘭陰性桿菌，包括耐碳青霉烯類腸桿菌屬(如大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌)；(3)患者已使用其他廣譜抗生素藥物治療但體溫控制不佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合惡性血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)對(duì)本研究用藥嚴(yán)重過敏。疾病類型包括重度再生障礙貧血13例，急性髓系白血病18例，急性淋巴細(xì)胞性白血病11例，急性單核細(xì)胞白血病4例，多發(fā)性骨髓瘤2例，慢性粒細(xì)胞白血病3例，骨髓增生異常綜合征4例，淋巴瘤3例，髓系肉瘤1例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過，患者均知情同意。

2.方法

(1)分組及治療方法：將59例患者分為經(jīng)驗(yàn)組(34例)和目標(biāo)組(25例)；經(jīng)驗(yàn)組：暫未獲得微生物學(xué)證據(jù)，經(jīng)碳青霉烯/頭孢哌酮-舒巴坦等聯(lián)合抗菌治療效果欠佳，改用替加環(huán)素；目標(biāo)組：一旦獲取微生物學(xué)證據(jù)，及時(shí)更改為替加環(huán)素者。59例患者均采用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案治療。替加環(huán)素用法：首劑用量100 mg，維持用量50 mg，每12 h 1次，療程2～4周；根據(jù)微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果聯(lián)合不同種類抗生素治療,包括頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、亞胺培南、利奈唑胺等；如考慮合并真菌感染需加用抗真菌藥物,如伏立康唑或醋酸卡泊芬凈；給藥方式均為靜脈滴注。兩組患者治療療程均為2～4周。

(2)臨床資料收集和療效判定：收集患者的年齡、性別、住院天數(shù)等資料。將患者治療前后的體溫、血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞平均值(CRE檢出日及其前后2天中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均值)等感染相關(guān)指標(biāo)等作為臨床療效的主要觀察指標(biāo),并根據(jù)2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對(duì)兩組患者進(jìn)行臨床療效判定：痊愈：治療后患者體溫恢復(fù)正常,臨床癥狀、體征消失,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)、降鈣素原等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果恢復(fù)正常；顯效：治療后患者體溫恢復(fù)正常,臨床癥狀、體征較治療前明顯改善,ANC、降鈣素原等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果較治療前明顯改善；有效：患者治療后體溫較治療前降低,臨床癥狀、體征較治療前有所好轉(zhuǎn),ANC、降鈣素原等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果較治療前有所改善；無效：患者治療后體溫?zé)o明顯下降,臨床癥狀、體征無改善,甚至惡化。總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。對(duì)患者在診療過程中的不良反應(yīng)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，至少每3天復(fù)查1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)等。

結(jié) 果

1.感染部位及基礎(chǔ)疾病情況：59例患者中，40例(67.80%)感染得到有效控制，6例(10.17%)抗感染治療無效，最終死亡。在感染部位方面，肺部感染29例(49.15%)，血流感染11例(18.64%),腸道感染9例(15.25%),皮膚軟組織感染5例(8.47%)，導(dǎo)管相關(guān)感染2例(3.39%),感染部位不明3例(5.08%)。在基礎(chǔ)疾病方面，34例(57.63%)患者感染時(shí)存在中性粒細(xì)胞缺乏(ANC<0.5×109/L)，4例(6.78%)合并2型糖尿病，12例(20.34%)合并高血壓病，1例(1.69%)合并腦梗死。

2.病原菌分布特征：59例患者共檢測(cè)出80株菌株，其中17例(28.81%)存在多重菌株，分布以肺炎克雷伯桿菌(42.50%)和大腸埃希菌(27.5%)為主，均為革蘭陰性菌。見表1。

表1 59例患者的病原菌分布

表2 兩組患者臨床資料比較

3.兩組患者臨床資料比較：兩組患者的性別、年齡、住院天數(shù)、中性粒細(xì)胞平均值、總有效率、28天病死率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

4.兩組患者治療前后體溫、ANC和降鈣素原水平比較：兩組患者治療前的體溫、ANC、降鈣素原水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后經(jīng)驗(yàn)組患者的體溫、降鈣素原水平均低于目標(biāo)組，ANC明顯高于目標(biāo)組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后體溫、ANC和降鈣素原水平比較[M(P25,P75)]

5.不良反應(yīng)情況：59例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。6例(10.17%)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀；4例(6.78%)出現(xiàn)輕度腎功能不全；10例(16.95%)出現(xiàn)肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高)，對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

討 論

惡性血液病患者由于長期的骨髓造血功能受到抑制、接受大劑量放化療或應(yīng)用廣譜抗菌藥物等,易誘發(fā)多部位、多重感染,往往病情反復(fù)，預(yù)后較差，嚴(yán)重者甚至可引起死亡[4-5]。近年來多藥耐藥的革蘭陰性菌感染呈逐年增加趨勢(shì)，尤其是CRE感染引人關(guān)注。如何起始有效經(jīng)驗(yàn)性治療CRE感染對(duì)于降低血液病患者感染相關(guān)死亡率、提高療效至關(guān)重要。過去十年中,全球范圍內(nèi)CRE感染發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，臨床對(duì)耐藥菌的抗菌治療越發(fā)困難，針對(duì)以上嚴(yán)峻的防控情況，WHO和美國疾控中心將CRE的危險(xiǎn)級(jí)別認(rèn)定為首要等級(jí)。據(jù)2018年我國耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告結(jié)果顯示,肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類藥物的全國平均耐藥率為10.1%,與2017年相比上升了1.1個(gè)百分點(diǎn)，而大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類藥物的全國平均耐藥率約為1.5%，與2017年相同[6]。由于目前尚無有效的針對(duì)性治療藥物,患者發(fā)生CRE感染后病死率顯著增高[7]。目前抗菌藥物的聯(lián)合治療已成為治療耐多藥細(xì)菌感染的一種選擇方案，而如何針對(duì)血液病合并CRE感染患者進(jìn)行積極有效的聯(lián)合抗感染治療成為亟待解決的問題。

替加環(huán)素是一類四環(huán)素類抗菌藥物,與特定的碳青霉烯酶無相互作用，對(duì)某些產(chǎn)生A類酶[如肺炎克雷伯菌中產(chǎn)生的碳青霉烯酶(KPC)]、B類酶[如新德里金屬β內(nèi)酰胺酶-1(NDM-1)]或D類酶(如OXA-48)的CRE菌株具有較強(qiáng)的抗菌活性[8]；作為新型甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，一方面在D環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰氨基 , 既可維持四環(huán)素類的抗菌作用 , 又能對(duì)抗四環(huán)素類藥物的耐藥機(jī)制，使藥物在不會(huì)減弱抗微生物活性的同時(shí)具有更強(qiáng)的抗耐藥性，且提高了藥物的通透性[9]；另一方面，替加環(huán)素結(jié)合細(xì)菌核糖體和抑制細(xì)菌蛋白合成的能力顯著增強(qiáng)。2010年，替加環(huán)素被美國FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜的皮膚及軟組織感染、腹腔內(nèi)感染和獲得性肺炎[3]。Bodmann等[10]的一項(xiàng)非干預(yù)性研究觀察了1 025例重癥感染患者，目標(biāo)治療組的有效率為43.2%，經(jīng)驗(yàn)治療組的有效率為56.1%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明替加環(huán)素在嚴(yán)重感染或多重耐藥菌感染患者中的臨床成功率較高，安全性和耐受性較好。吳玉紅等[11]通過觀察替加環(huán)素治療血液病患者繼發(fā)感染發(fā)現(xiàn)，經(jīng)驗(yàn)治療組和目標(biāo)治療組的好轉(zhuǎn)率可達(dá)72.7%和73.2%，且兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明替加環(huán)素可用于常規(guī)抗感染療效不佳者的經(jīng)驗(yàn)性治療。本研究結(jié)果顯示，59例患者共檢測(cè)出80株CRE菌株，以肺炎克雷伯桿菌(42.50%)和大腸埃希菌(27.5%)為主。經(jīng)驗(yàn)組和目標(biāo)組的總有效率分別64.00%和70.59%，臨床總有效率、28天病死率、不良反應(yīng)、中性粒細(xì)胞平均值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明替加環(huán)素可以在初始治療時(shí)應(yīng)用，也可以在其他抗菌藥物治療無效后更換使用。此外，治療前兩組患者的體溫、ANC、降鈣素原水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后經(jīng)驗(yàn)組患者體溫、ANC、降鈣素原檢測(cè)結(jié)果均明顯優(yōu)于目標(biāo)組。表明經(jīng)驗(yàn)性使用替加環(huán)素可促進(jìn)CRE感染的惡性血液病患者感染癥狀改善。

對(duì)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的血液病患者進(jìn)行治療時(shí)，需對(duì)患者的原發(fā)疾病特點(diǎn)、既往感染治療史、耐藥性、基礎(chǔ)疾病等多方面因素進(jìn)行充分評(píng)估，避免抗菌藥物濫用導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。本研究中共6例患者死亡，分析其原因可能與其多為復(fù)發(fā)難治性惡性血液病，合并基礎(chǔ)疾病較多，或合并嚴(yán)重真菌感染未能得到有效控制有關(guān)，最終因感染性休克死亡。值得注意的是，在腸桿菌科中，變形菌屬、普羅維登斯菌屬及摩根菌屬對(duì)替加環(huán)素存在固有耐藥性[12]，待微生物學(xué)證據(jù)證實(shí)后，應(yīng)考慮替換為其他抗菌藥物。這可能在一定程度上影響了本研究中經(jīng)驗(yàn)組的總有效率，但也從側(cè)面反映出聯(lián)合用藥的必要性。

由于CRE感染后的病死率較高，待微生物學(xué)證據(jù)確診后治療可能會(huì)延誤時(shí)機(jī)，近年來有學(xué)者建議采取靶向經(jīng)驗(yàn)性治療，同時(shí)對(duì)CRE感染重癥患者強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療[13-14]。秦慧等[15]研究認(rèn)為，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、美羅培南等藥物可作為免疫力低下的血液病患者嚴(yán)重感染時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇，可提高其臨床療效。盡管針對(duì)CRE感染的抗菌藥物聯(lián)合使用，其產(chǎn)生臨床效果是否更佳迄今仍然缺乏充足的循證證據(jù)支持，但越來越多的證據(jù)表明，治療嚴(yán)重的CRE感染時(shí)，包含替加環(huán)素的聯(lián)合治療方案至少不劣于其他抗菌治療方案,這些數(shù)據(jù)還提示以替加環(huán)素為主的聯(lián)合用藥方案在治療CRE感染方面較單藥治療更有效[8]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，替加環(huán)素通常與以下1種或多種藥物聯(lián)合使用，包括多黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類等。

在不良反應(yīng)方面，國內(nèi)外研究顯示，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案引起的不良反應(yīng)主要集中在消化道反應(yīng)(約為20%～30%),還可引起血淀粉酶、血膽紅素及血尿素氮升高等[16-17]。本研究納入的59例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中6例(10.17%)出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，4例(6.78%)出現(xiàn)輕度腎功能不全，10例(16.95%)出現(xiàn)肝功能異常。由于在本研究中替加環(huán)素均不是單獨(dú)使用，因此替加環(huán)素單獨(dú)使用的療效和安全性尚無法準(zhǔn)確評(píng)估。

綜上所述，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案可作為惡性血液病繼發(fā)CRE感染患者的一項(xiàng)治療選擇。對(duì)尚無微生物學(xué)確診依據(jù)的患者，在常規(guī)抗生素治療臨床效果欠佳且考慮多重耐藥菌感染時(shí)，可及時(shí)更換替加環(huán)素來提高其治療效果。