特發(fā)性非硬化性門脈高壓的病理表現(xiàn)

張譽 楊永峰

特發(fā)性非硬化性門脈高壓(INCPH)是一種相對少見的血管性肝病，特點是出現(xiàn)脾大、食管胃底靜脈曲張、側(cè)支循環(huán)形成等門脈高壓癥的表現(xiàn)，而沒有肝硬化的存在。其病因尚不明確，且沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，只有在排除肝硬化、門靜脈血栓形成、先天性肝纖維化等其他引起門脈高壓的病因后，才考慮INCPH的診斷。目前尚無有效的血清學(xué)、影像學(xué)檢查用于鑒別INCPH和肝硬化。INCPH常被誤診為肝硬化，因此，肝臟組織病理學(xué)檢查在診斷中尤為重要。INCPH的病理特征包括匯管區(qū)纖維化、門靜脈閉塞、肝竇擴張等。本文著重對INCPH的病理表現(xiàn)進行概述。

一、INCHP的簡介

INCHP是一種以出現(xiàn)門脈高壓而無肝硬化為主要特點的疾病，臨床特征包括食管胃底靜脈曲張出血、脾腫大伴脾功能亢進、上腹部不適、乏力等。少部分患者出現(xiàn)腹腔積液，而肝性腦病和肝肺綜合征較為罕見。隨著對該疾病的深入了解，發(fā)現(xiàn)在疾病的早期階段，患者可表現(xiàn)為長期不明原因的肝功能異常，而沒有門脈高壓表現(xiàn)，有學(xué)者稱之為INCPH臨床前期。在印度，這種病被稱為非肝硬化門脈纖維化，近年來其患病率較前下降，但仍然很高，約占所有門脈高壓患者的15%～34%[1]。日本的一項全國性研究結(jié)果也顯示INCPH的發(fā)病率逐漸下降，可能與衛(wèi)生條件改善有關(guān)。歐洲國家INCPH的發(fā)病率似乎比印度、日本更低[1]。在日本，INCPH在中年女性中最常見，男女患者比例約1∶3，而在西方發(fā)達國家，男性發(fā)病率更高。

INCPH的病因尚不明確，門靜脈血流竇前阻力增大及脾臟血流量增多被認為是引起門脈高壓的直接原因。引起這種改變的危險因素包括感染、化學(xué)物質(zhì)作用、免疫紊亂、凝血功能異常、先天性或遺傳性疾病五類[2]。在發(fā)展中國家，腸道或腹腔感染引起感染性栓塞，進而導(dǎo)致門靜脈損傷是最常見的誘因。有動物實驗結(jié)果表明，腸道菌群通過門靜脈血流向肝內(nèi)遷移，可引起門脈周圍纖維化[3]。在發(fā)達國家，凝血功能異常及藥物、毒物引起的血管損傷更為常見。門靜脈末梢血栓形成、蛋白C或S缺乏可能與此類疾病相關(guān)。一些藥物如硫唑嘌呤、奧沙利鉑、司他夫定等也能引起門靜脈病變[1]。此外，約10%的INCPH患者出現(xiàn)各種免疫相關(guān)疾病，如先天性或獲得性免疫缺陷病、自身免疫性疾病、原發(fā)性低丙種球蛋白血癥等。

二、INCPH的診斷

目前INCPH的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，支持診斷的主要依據(jù)包括以下3項：(1)排除慢性肝病引起的肝硬化，排除其他原因引起的門脈高壓，如血吸蟲病、先天性肝纖維化等；(2)有食管胃底靜脈曲張、側(cè)支循環(huán)形成等門脈高壓表現(xiàn)；(3)病理檢查結(jié)果無肝硬化表現(xiàn)，有閉塞性門靜脈、結(jié)節(jié)性再生性增生(NRH)、不完全間隔性肝硬化等表現(xiàn)[4]。次要依據(jù)包括以下6項：(1)出現(xiàn)腹腔積液、脾臟增大、血小板減少、輕度肝功能異常等；(2)病理檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)門靜脈血流阻塞的異常特征、肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、肝竇擴張、竇周纖維化等；(3)多普勒超聲檢查排除門靜脈血栓形成；(4)CT或MRI檢查結(jié)果顯示二級肝內(nèi)門靜脈分支突然狹窄，發(fā)現(xiàn)良性血管瘤形成；(5)肝靜脈壓力梯度正?；蜉p度升高；(6)瞬時彈性成像顯示肝硬度正?；蜉p度升高[4]。

三、INCPH的病理表現(xiàn)

肝臟組織病理學(xué)檢查對INCPH的診斷必不可少，有助于排除肝硬化、先天性肝纖維化、血吸蟲病等其他引起門脈高壓的病因，也有助于發(fā)現(xiàn)閉塞性門脈病變的直接和間接表現(xiàn)。臨床上，肝臟病理學(xué)檢查組織大多由超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺獲得。當(dāng)患者有明顯出血傾向時可采取經(jīng)頸內(nèi)靜脈穿刺，這種方法可避免穿過肝包膜，降低大出血風(fēng)險，但得到的肝組織較少，因此需要多次穿刺[5]。INCPH的病理改變多種多樣，嚴(yán)重程度各不相同，且在肝臟中分布不均，因此，采集足夠多的組織標(biāo)本非常重要，首選長而寬的標(biāo)本，高質(zhì)量標(biāo)本長度應(yīng)>25 mm，其中至少應(yīng)該包含11個匯管區(qū)[4]。

1.大體表現(xiàn)

早期INCPH的肝臟外形不均一，體積可正常或增大，表面光滑或不規(guī)則[6]。隨著病程進展，可觀察到肝包膜纖維化，包膜下區(qū)域?qū)嵸|(zhì)不規(guī)則萎縮，肝臟表面出現(xiàn)隆起、凹陷及波浪狀不規(guī)則改變。到病程晚期肝臟明顯萎縮，形態(tài)改變，重量減輕，尤其肝左葉萎縮最為常見，與肝硬化難以鑒別。肝內(nèi)門靜脈主干管壁增厚、擴張，中等大小的門靜脈分支因纖維化而擴張，部分分支彼此之間相互靠近，或靠近肝包膜[7]。外周的門靜脈小分支可見明顯狹窄，且彼此靠近，部分區(qū)域小分支數(shù)量明顯減少[8]。

2.組織學(xué)表現(xiàn)

INCPH的病理學(xué)表現(xiàn)包括閉塞性門靜脈病、NRH和不完全間隔性肝硬化[1]。閉塞性門靜脈病依據(jù)病變部位可以分為匯管區(qū)及其周圍病變、肝小葉病變及肝小靜脈病變。

(1)匯管區(qū)及其周圍改變

INCPH患者的肝臟組織中可見匯管區(qū)及其周圍改變，然而這些病變呈不均一分布，且病變類型多種多樣，因此對于有門脈高壓表現(xiàn)的患者，組織學(xué)表現(xiàn)正常匯管區(qū)并不能排除INCPH。常見的匯管區(qū)及周圍改變包括以下6點：

①門脈分支改變：INCPH最基礎(chǔ)的病理改變是“閉塞性門靜脈病”或“肝門靜脈硬化”，即門靜脈周圍纖維化及門靜脈分支狹窄、閉塞，主要累及門靜脈的中小分支，通過增加門靜脈血流的竇前阻力引起門脈高壓[3]。在正常的匯管區(qū)中，門靜脈分支的直徑往往超過膽管直徑的三倍，INCPH中門靜脈內(nèi)徑可縮小至膽管大小，甚至更小。中等大小的門靜脈分支可見血管平滑肌層增生。在周圍的小匯管區(qū)可見門靜脈周圍結(jié)締組織增生，管壁不規(guī)則增厚，管腔偏心性狹窄，直至完全閉塞甚至消失[1](圖1、2)。同時需要注意的是，并不是所有缺失門靜脈分支的匯管區(qū)均為異常，在正常的肝組織中，匯管區(qū)二聯(lián)體即只包含肝動脈、門靜脈、肝膽管中兩者的匯管區(qū)幾乎與匯管區(qū)三聯(lián)體一樣常見。通過Masson三色染色法可以觀察到增生的平滑肌及濃縮的纖維環(huán)，有助于識別閉塞的門靜脈。部分受累的匯管區(qū)內(nèi)可見輕度淋巴細胞、單核細胞浸潤，往往出現(xiàn)在較早期的患者中，這可能與門靜脈原發(fā)性損傷因素相關(guān)[9]。部分匯管區(qū)可觀察到輕度的膽管反應(yīng)[10]。有研究發(fā)現(xiàn)INCPH患者的肝臟病理組織中可觀察到門靜脈血栓形成，這可能是繼發(fā)改變，不列為INCPH的病理特征。不同病因引起的門靜脈管壁及其周圍區(qū)域的改變是INCPH的始動因素及特征性改變[11]。

圖1 門靜脈管壁增厚患者肝臟組織的蘇木素-伊紅(HE)染色結(jié)果(×200)

圖2 門靜脈分支閉塞患者肝臟組織的HE染色結(jié)果(×200)

②匯管區(qū)纖維增生：INCPH的匯管區(qū)可觀察到明顯的膠原纖維增生，主要圍繞匯管區(qū)血管分布，偶爾可見不規(guī)則纖維組織自匯管區(qū)伸入肝實質(zhì)中。然而在肝硬化中，增生的膠原纖維圍繞假小葉分布，不僅僅局限于匯管區(qū)[11]。

③匯管區(qū)血管增生：在匯管區(qū)內(nèi)，除正常的門靜脈，還可觀察到多個異常擴張的薄壁血管，呈血管瘤樣改變(圖3)，該病變可能由門靜脈閉塞直接引起。但在肝硬化等其他原因引起門脈高壓的肝臟組織中也能觀察到這種改變，因此可能僅能反映門脈高壓的存在。

圖3 門靜脈分支增生患者肝臟組織呈血管瘤樣改變的HE染色結(jié)果(×200)

④匯管區(qū)周圍血管異常：正常情況下，門靜脈被包裹在匯管區(qū)周圍的結(jié)締組織中，不直接與肝實質(zhì)接觸。但在異常的組織中可見到管徑正?；驍U大的門靜脈分支直接毗鄰肝實質(zhì)，稱為“門靜脈疝入”[9](圖4)。在匯管區(qū)周圍，常常可觀察到單個或多個類似的異常薄壁血管，它們和匯管區(qū)相連，管徑大小不等，我們稱之為門靜脈周圍血管瘤樣改變，而與之相連的匯管區(qū)可能包含或不包含一個正常的門靜脈。相關(guān)研究表明，這些異常血管與肝竇相連，而不直接與肝靜脈相連，這也證實了其來源于門靜脈。有學(xué)者將門靜脈疝入及門靜脈周圍血管瘤樣改變統(tǒng)稱為門靜脈的分流血管。然而，在脂肪肝的病理活檢組織中也可觀察到這種異常血管，目前還不能確定其是否具有分流作用，也可能是代償肝臟血流量的不足引起的小靜脈擴張[7]。部分匯管區(qū)還可觀察到小動脈突出、增殖，可能也是一種代償反應(yīng)。

圖4 門靜脈分支向肝實質(zhì)疝入患者肝臟組織的HE染色結(jié)果(×200)

⑤匯管區(qū)殘基：此外，還可觀察到部分直徑異常減小的匯管區(qū)，小于其中膽管直徑兩倍，且膽管直徑小于該匯管區(qū)毗鄰的肝細胞，稱之為“匯管區(qū)殘基”[9]。匯管區(qū)殘基中通常難以見到相應(yīng)的門靜脈(圖5)。

圖5 匯管區(qū)殘基患者肝臟組織的HE染色結(jié)果(×400)

⑥匯管區(qū)周圍肝細胞病變：匯管區(qū)周圍的肝細胞可能出現(xiàn)缺血引起的萎縮或細胞凋亡，但很少出現(xiàn)細胞壞死，這與肝硬化不同[11]。

(2)肝小葉改變

肝小葉中最常見的改變?yōu)楦胃]擴張，即肝竇寬度大于一個肝細胞板。然而該改變并不具有特異性，在竇后梗阻、慢性炎癥、藥物刺激等多種肝病中都可觀察到肝竇擴張。INCPH時肝竇擴張機制尚不明確，理論推測與白細胞介素-6及血管內(nèi)皮生長因子通路的激活有關(guān)。其次，在INCPH中常見輕到中度竇周纖維化，Masson三色染色有助于突顯這種病變。有時還可以觀察到肝竇充血及髓外造血。

(3)肝靜脈(中央靜脈)改變

通常認為肝靜脈病變是門靜脈閉塞的繼發(fā)改變，表現(xiàn)為管壁增厚、管腔閉塞或擴張，伴或不伴中央靜脈周圍纖維化。在部分肝小葉中央?yún)^(qū)可見畸形擴張的中央靜脈或多個中央靜脈。

(4)NRH

NRH是一種組織病理學(xué)實體，是增生的肝實質(zhì)細胞組成的小結(jié)節(jié)。典型的NRH大體表現(xiàn)為大小均勻的白色或黃白色結(jié)節(jié)，直徑大多為1～3 mm，在肝臟橫截面上呈彌漫性分布[1]。也有報道稱NRH在肝臟中可呈局限性分布，且大小不一，甚至有直徑達數(shù)厘米的案例。顯微鏡下可以觀察到正常的肝小葉結(jié)構(gòu)扭曲，被增生的小結(jié)節(jié)取代[1]。結(jié)節(jié)圍繞小匯管區(qū)分布，直徑略小于原肝小葉。結(jié)節(jié)內(nèi)部富血供區(qū)域肝細胞增生，形成2～3層厚的肝細胞板，外層包圍著因血供減少而萎縮的肝細胞索[8]。結(jié)節(jié)的中心可見到小的匯管區(qū)，其中可看到正常的膽管和動脈。肝竇擴張、充血，中央靜脈被擠壓成細縫狀或閉塞(圖6)。與肝硬化不同的是，NRH結(jié)節(jié)之間沒有纖維間隔，因此顯微鏡下HE染色難以識別二者的區(qū)別。通過網(wǎng)狀纖維染色可以觀察到增生的結(jié)節(jié)周圍凝聚的網(wǎng)狀纖維，有助于診斷NRH。其次，角蛋白-7免疫熒光染色可突出結(jié)節(jié)周圍萎縮的肝細胞，對NRH的診斷也有幫助[9]。

圖6 NRH患者肝臟組織的HE染色結(jié)果(×100)

NRH與INCPH的關(guān)系比較復(fù)雜，很多研究試圖證實兩者之間的聯(lián)系。法國的一項多中心研究中3 600例肝臟病理組織活檢，僅4.4%發(fā)現(xiàn)有NRH。在不明原因肝功能異常患者中，組織學(xué)診斷為NRH約占15%[9]。約40%INCPH患者可觀察到NRH的改變。因此NRH可能是特發(fā)性非硬化性門脈高壓的一種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。然而，并不是發(fā)現(xiàn)NRH就能診斷INCPH，無門脈高壓患者中也可觀察到NRH的存在。在一項尸檢研究中發(fā)現(xiàn)，NRH患者中僅有5%有門脈高壓。臨床上即使是經(jīng)驗豐富的病理學(xué)家對NRH診斷的一致性也較低，且就診患者中多數(shù)已出現(xiàn)門脈高壓[12]。因此，對于NRH的臨床意義及其與INCPH的關(guān)系還有待進一步研究探討。

(5)不完全間隔性肝硬化(ISC)

ISC的特征是纖細的纖維組織自匯管區(qū)伸入肝小葉中，且不與其他匯管區(qū)或肝靜脈相連，通過斷斷續(xù)續(xù)的纖維間隔圍成彌漫性的結(jié)節(jié)[1]。ISC可能是一種肝硬化逆轉(zhuǎn)期改變，在慢性肝病的損傷和修復(fù)過程中，肝臟結(jié)構(gòu)持續(xù)重構(gòu)，肝硬化從小結(jié)節(jié)發(fā)展為大結(jié)節(jié)，再形成ISC。由于肝硬化消退后，肝血管病變持續(xù)存在，因此門脈高壓也持續(xù)存在[9]。ISC與INCPH的關(guān)系尚不明確，在診斷INCPH前，臨床醫(yī)生需要仔細詢問病史，排除患者存在慢性肝病的可能，病理醫(yī)生也應(yīng)仔細觀察，排除肝硬化的可能。

四、臨床前期INCPH的病理診斷

在部分因慢性肝功能異常就診、無門脈高壓患者肝臟組織病理活檢中也能觀察到閉塞性門靜脈病變(OPV)，這種情況被稱為臨床前期INCPH。一項研究對59例病理診斷為閉塞性門靜脈病的患者進行分析，有15例(25%)在首次診斷時無門脈高壓及肝外門靜脈血栓形成，其中6例(40%)在隨訪過程中出現(xiàn)門脈高壓癥[13]。意大利的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，482例不明原因肝功能異?；颊咧杏?4例(19.5%)發(fā)現(xiàn)OPV，將其與20例同期診斷為INCPH的患者進行對比分析發(fā)現(xiàn)，OPV組可觀察到全部INCPH相關(guān)病變，但兩組觀察率無顯著差異。最常見病理改變包括門靜脈血管異常(96.8%)、門靜脈血管瘤樣改變(75.5%)、肝竇擴張(67.0%)、肝竇毛細血管化(89.4%)等。在INCPH組中觀察到NRH及不完全纖維間隔的概率較OPV組高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002和P=0.006)，這可能是疾病更晚期的表現(xiàn)[14]。由于臨床前期INCPH患者無門脈高壓癥，接受肝臟病理組織活檢的概率較低，因此該病在臨床的診斷相對不足。臨床醫(yī)生在面對不明原因肝功能異?；颊邥r，應(yīng)該考慮到這種情況。

INCPH病理改變的病因?qū)W解釋尚不明確，且這些改變不具有特異性。在肝外門靜脈血栓形成等其他原因引起門脈高壓的患者中，也可能觀察到這些病理改變。且在正常肝臟組織中，部分匯管區(qū)也能觀察到類似的組織學(xué)改變，這些病理改變是否具有臨床意義還不能確定[15]，且INCPH尚無確切診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，INCPH的診斷還需要結(jié)合患者病史、影像學(xué)檢查等綜合考慮。對于因慢性不明原因的肝功能異常就診、且無門脈高壓的患者，若觀察到INCPH相關(guān)病理改變，考慮其可能處于疾病的臨床前期，長期隨訪十分必要。