免疫檢查點(diǎn)抑制劑的內(nèi)分泌毒性及臨床應(yīng)對策略

葉強(qiáng) 陳小燕

1廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院（廣州511436）；2深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣東深圳518000）；3廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣州510120）

腫瘤免疫療法是近年來應(yīng)用于臨床的腫瘤治療新手段，以免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（immune checkpoint inhibitor，ICPIs）為代表的腫瘤免疫治療改變了腫瘤治療的格局，同時(shí)也產(chǎn)生了一系列新的累及多器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）/毒性常累及皮膚、腸道、肺、肝臟、內(nèi)分泌器官等靶器官。目前國外關(guān)于ICPIs 治療后內(nèi)分泌器官不良事件的研究較多，早期多為研究細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）類阻斷劑的內(nèi)分泌不良事件，隨著時(shí)間的推移，程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡分子配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）類阻斷劑的使用越來越多，對此類阻斷劑的不良事件的研究也同步增加。國產(chǎn)PD-1 類阻斷劑的各期臨床試驗(yàn)中也有免疫相關(guān)不良事件的研究，其中少部分涉及到內(nèi)分泌不良事件。我國人群使用此類藥物的內(nèi)分泌不良事件的臨床特點(diǎn)很有可能與國外人群不同，研究本國人群使用ICPIs 之后的內(nèi)分泌不良事件很有必要性，也必將發(fā)現(xiàn)一些不同于國外人群的新的特點(diǎn)，對我國晚期腫瘤患者使用ICPIs 后的內(nèi)分泌不良事件早發(fā)現(xiàn)、早處理很有意義。本文就ICPIs 相關(guān)內(nèi)分泌器官受累的臨床特點(diǎn)、可能的發(fā)病機(jī)制及應(yīng)對策略作一綜述。

1 ICPIs 類藥物概述

目前最廣泛應(yīng)用的免疫治療方法是靶向可活化T 淋巴細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)單克隆抗體。CTLA-4 類阻斷劑與T 細(xì)胞上CTLA-4 分子結(jié)合，阻礙CTLA-4分子與其配體的相互作用，從而增加T 細(xì)胞的活化和增殖，最終實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用，代表藥物為伊匹單抗（Ipilimumab）和替西利姆單抗（Tremelimumab）。因?yàn)樵谠S多癌癥中，腫瘤固有的PD-L1 信號通路通常處于異常激活狀態(tài)［1］，PD-1/PD-L1類阻斷劑通過阻斷這一信號通路的激活，繼而再通過一系列機(jī)制來清除腫瘤細(xì)胞。PD-1 類阻斷劑代表藥物有帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武單抗（Nivolumab）；特瑞普利單抗（Toripilimab）是首個(gè)國產(chǎn)PD-1 阻斷劑。PD-L1 類阻斷劑代表藥物有阿特珠單抗（AtezolIzumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）。

2 ICPIs 導(dǎo)致的內(nèi)分泌器官損傷的臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

2.1 甲狀腺的免疫相關(guān)不良事件ICPIs可能會(huì)引起甲狀腺相關(guān)不良事件，PD-1 類阻斷劑更常見；ICPIs 治療后的Graves 病導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的病例則較為少見，多見于使用抗CTLA-4 類阻斷劑的患者［2］。一項(xiàng)薈萃研究顯示，抗CTLA-4阻斷劑誘發(fā)甲狀腺功能減退的發(fā)生率為3.8%、甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率為1.7%［3］。在PD-1類藥物的研究中，國產(chǎn)信迪利單抗（Sintilimab）治療后發(fā)生甲狀腺功能減退發(fā)生率20%［4］，Toripilimab治療后甲狀腺功能減退發(fā)生率為11.2%，2.1%發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)［5］。

在臨床表現(xiàn)上，大多數(shù)患者是無癥狀的，只是在例行檢查中發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，也有部分患者表現(xiàn)為甲狀腺功能減低的癥狀，或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀，有的則先甲亢隨后出現(xiàn)甲減，罕見危及生命的甲狀腺危象報(bào)告［6］。甲狀腺毒癥時(shí)表現(xiàn)為體重下降、心慌、畏熱、震顫、腹瀉等高代謝癥狀；患者出現(xiàn)甲減時(shí)，通常表現(xiàn)為乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、浮腫等癥狀。

ICPIs 導(dǎo)致的甲狀腺損傷的發(fā)病機(jī)制目前有多種觀點(diǎn)，有的研究認(rèn)為CTLA-4 類阻斷劑導(dǎo)致的甲狀腺損害機(jī)制為針對甲狀腺細(xì)胞抗體的增加及相關(guān)細(xì)胞因子的增多，這些抗體和細(xì)胞因子與免疫相關(guān)的甲狀腺損傷有關(guān)［7］。還有一種發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)認(rèn)為PD-1 和PD-L1 基因多態(tài)性與發(fā)病有關(guān)［8-9］。

2.2 垂體的免疫相關(guān)不良事件ICPIs導(dǎo)致的垂體不良事件與CTLA-4類阻斷劑關(guān)系密切，PD-1/PD-L1類阻斷劑引起的垂體不良事件很少有報(bào)道。有些研究發(fā)現(xiàn)，Ipilimumab 治療的患者垂體炎的發(fā)生率為1.5% ～17%，而Nivolumab 治療的患者發(fā)生垂體炎的發(fā)生率僅有0.6% ～1.5%，聯(lián)合藥物治療導(dǎo)致垂體炎的發(fā)生率更高，Ipilimumab 聯(lián)合Nivolumab治療的發(fā)生率為4.0%～12.8%［10］。

ICPIs 導(dǎo)致的垂體不良事件的臨床表現(xiàn)取決于垂體激素缺乏的種類以及由于腺體腫脹而產(chǎn)生的壓迫效應(yīng)，最常見的癥狀是頭痛和疲勞，尿崩癥罕見，視覺障礙也比較罕見，因?yàn)榇贵w的腫大通常是輕度的，不足以影響視交叉［11］?；颊哌€會(huì)有垂體相關(guān)激素缺乏的癥狀，常見中樞性甲減、中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全、低促性腺激素性性腺功能減退癥相關(guān)癥狀，如：乏力、疲勞、惡心、虛弱、嗜睡、閉經(jīng)和性欲喪失等；也可能出現(xiàn)低血壓、低血糖的臨床表現(xiàn)［12］。

在發(fā)病機(jī)制方面有研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4 自身抗體或Ipilimumab 與正常垂體細(xì)胞外表達(dá)的天然CTLA-4 蛋白的結(jié)合可能導(dǎo)致IgG1 介導(dǎo)的經(jīng)典補(bǔ)體通路的激活［13-14］，從而導(dǎo)致垂體的炎癥損傷。另一項(xiàng)研究提示抗促甲狀腺激素（TSH）抗體、抗促卵泡激素（FSH）抗體和抗促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）抗體可能參與到垂體損傷的發(fā)病機(jī)制中［13］?？偟膩碚f，對于這種自身免疫性垂體炎的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

2.3 高血糖相關(guān)的免疫相關(guān)不良事件ICPIs 治療后糖尿病的發(fā)病率低。國內(nèi)的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期有關(guān)Tislelizumab 的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)1 ～2 級高血糖不良事件發(fā)生率為2%［15］。此外，與其他ICPIs 相比，Toripilimab 發(fā)生1 ～2 級高血糖事件的發(fā)生率為55.6%，同時(shí)合并血淀粉酶及脂肪酶升高，提示其對胰腺的影響較大［16］。ICPIs 聯(lián)合治療時(shí)與單藥治療時(shí)對比，顯著增加高血糖不良事件的發(fā)生率［16］。總的來說，ICPIs 導(dǎo)致的T1DM 發(fā)病率低，一旦發(fā)生易表現(xiàn)為嚴(yán)重的酮癥酸中毒事件，這種糖尿病主要由PD-1 類阻斷劑引起與上述特征的高血糖事件關(guān)系較CTLA-4 類阻斷劑更為密切［17］。

ICPIs 治療后出現(xiàn)胰島β細(xì)胞損傷時(shí)，可導(dǎo)致1 型糖尿病（T1DM）的發(fā)生。患者主要表現(xiàn)為胰島素缺乏的相關(guān)癥狀，如：多尿、口渴、體重下降，進(jìn)一步加重則會(huì)表現(xiàn)為腹痛、呼吸酮味、意識改變等酮癥酸中毒相關(guān)癥狀［18］。有研究認(rèn)為成人與兒童在ICPIs 治療后的糖尿病癥狀有所不同，兒童表現(xiàn)為明顯的多飲、多尿，而成人起病可能比較緩慢，類似2 型糖尿病早期表現(xiàn)，該研究認(rèn)為這種差異可能是由于兩者對于藥物副作用的耐受程度不同［19］。

目前考慮多種原因?qū)е乱葝uβ細(xì)胞破壞，從而導(dǎo)致胰島素不同程度缺乏。有研究發(fā)現(xiàn)：在ICPIs治療后的高血糖患者中，谷氨酸脫羧酶（GADA）抗體、酪氨酸磷酸酶（IA-2A）抗體以及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8（ZnT8）抗體可能介導(dǎo)了胰島β細(xì)胞的破壞［17］。有研究提示HLA 亞型與ICPIs 相關(guān)的T1DM 有相關(guān)性［20］。綜上所述，ICPIs 導(dǎo)致的高血糖的發(fā)病機(jī)制仍未明了，仍需進(jìn)一步研究來闡明。

2.4 腎上腺免疫相關(guān)不良事件免疫檢查點(diǎn)抑制劑同樣會(huì)引起腎上腺的損傷，一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)在使用CTLA-4 類阻斷劑的患者中的腎上腺損傷的發(fā)生率比使用PD-1/PD-L1 類阻斷劑的更高，PD-1阻斷劑腎上腺不良事件發(fā)生率為0.49%，PD-L1阻斷劑使用后的發(fā)生率為0.43%，而CTLA-4阻斷劑的發(fā)生率為5.32%，聯(lián)合治療時(shí)的發(fā)生率為4.05%［21］。

臨床表現(xiàn)方面主要為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素不足的相關(guān)但非特異性癥狀，如：惡心、虛弱、疲勞、厭食、腹痛、體重減輕、嗜睡、精神異常等。由于這種臨床表現(xiàn)可以用原有的腫瘤或治療本身來解釋，故在同時(shí)合并惡性腫瘤的患者中可能很難獲得及時(shí)診斷，如果不能得到及時(shí)診斷及治療，患者最終會(huì)發(fā)生腎上腺危象［22］。

ICPIs 導(dǎo)致的腎上腺損傷機(jī)制可能屬于自身免疫性腎上腺炎。有些研究發(fā)現(xiàn)在90%以上的自身免疫性腎上腺炎患者中存在腎上腺皮質(zhì)自身抗體和21-羥化酶抗體［23］。遺傳基因多態(tài)性也可能是病因，例如，有研究發(fā)現(xiàn)PD-1 和PD-L1 的遺傳基因多態(tài)性與Addison 病和自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)［8］。

2.5 甲狀旁腺免疫相關(guān)不良事件ICPIs 影響甲狀旁腺的病例較為罕見，僅有少量個(gè)案報(bào)告。WIN 等［24］報(bào)告了1 例使用Ipilimumab 加Nivolumab治療的患者，在第1 次給藥治療后6 周出現(xiàn)急性低血鈣癥狀，患者表現(xiàn)為雙手僵硬、喉嚨有阻塞感、頭暈眼花、皮膚感覺異常，實(shí)驗(yàn)室檢查提示為低鈣血癥、低鎂血癥、高磷血癥，測甲狀旁腺激素水平偏低，25 羥維生素D 水平升高，心電圖提示為長QT 間期。ICPIs 導(dǎo)致的甲狀旁腺不良事件發(fā)生率盡管較低，但一旦發(fā)現(xiàn)，可誘發(fā)嚴(yán)重的心律失常甚至危及患者生命，值得臨床重視。

在ICPIs 治療后甲狀旁腺損傷機(jī)制方面，有研究發(fā)現(xiàn)在ICPIs 治療后低鈣血癥的部分病例研究中發(fā)現(xiàn)了鈣敏感受體（Ca-SR）抗體，認(rèn)為這些抗體的破壞作用可能與導(dǎo)致低鈣血癥有關(guān)［25］?？梢姡壳癐CPIs 導(dǎo)致的甲狀旁腺以及腎上腺損傷發(fā)生的機(jī)制研究較少，機(jī)制尚不清楚。

3 內(nèi)分泌器官不良事件的處理策略

3.1 嚴(yán)重程度分級針對內(nèi)分泌器官的免疫相關(guān)不良事件的分類和嚴(yán)重程度分級，國內(nèi)外指南給出了各自的不同分級建議。嚴(yán)重程度分級參考美國國立衛(wèi)生研究院和美國國立癌癥研究所制定的《常見毒副作用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）》分級標(biāo)準(zhǔn)，分為1 ～5 級（其中1 級：輕微的，2 級：中度的，3 級：嚴(yán)重的，4 級：威脅生命的，5 級：死亡）［26］。早期指南參考了CACTE 標(biāo)準(zhǔn)中的內(nèi)分泌器官不良事件的嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，此后發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)準(zhǔn)并不能完全體現(xiàn)內(nèi)分泌器官損傷的嚴(yán)重程度，國內(nèi)外指南在CACTE 標(biāo)準(zhǔn)上結(jié)合不同內(nèi)分泌器官不良事件的特點(diǎn)，給出了各自的嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)。例如2017年美國腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）制定的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理專家共識》按《常見毒副作用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）》4.0 版中標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合自身的觀點(diǎn)給內(nèi)分泌器官不良事件的嚴(yán)重程度分級為1 ～4 級；對甲狀腺不良事件分為“甲亢和甲減”兩類；對ICPIs 治療后垂體不良事件嚴(yán)重程度分級為1 ～4 級；對ICPIs 治療后高血糖嚴(yán)重程度分級為1 ～4 級（1 級：正常參考值上限＜空腹血糖＜8.9 mmol/L；2 級：8.9 mmol/ L＜空腹血糖＜13.9 mmol/L；3 級：13.9 mmol/ L＜空腹血糖＜27.8 mmol/L，需要住院治療；4 級：空腹血糖＞27.8 mmol/L，危及生命）。不過該指南對ICPIs 治療后腎上腺、甲狀旁腺不良事件的嚴(yán)重程度沒有給出分級意見［27］。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）制定了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療：美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》，該指南按《常見毒副作用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）》（5.0 版）對ICPIs 治療后出現(xiàn)的垂體損傷和腎上腺損傷給出了G1～G4 級的嚴(yán)重程度分級；對糖尿病的嚴(yán)重程度按G1～G4 分級，和SITC 的糖尿病嚴(yán)重程度分級的血糖指標(biāo)一致，但強(qiáng)調(diào)了根據(jù)患者是否合并酮癥、是否有1 型糖尿病證據(jù)、是否影響日常生活自理能力來輔助分級［28］。各指南對甲狀旁腺不良事件的嚴(yán)重程度分級都沒有給出具體分級標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 防治策略隨著臨床上免疫治療后內(nèi)分泌不良事件增多，各國指南關(guān)于在ICPIs 治療前的基線篩查越來越重視，逐漸強(qiáng)調(diào)治療前針對內(nèi)分泌器官功能狀態(tài)的基線檢查，對內(nèi)分泌不良事件的高危人群進(jìn)行篩查以及對內(nèi)分泌不良事件的相關(guān)癥狀進(jìn)行患者教育，以便早期發(fā)現(xiàn)這些不良事件。例如：2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的《NCCN 臨床實(shí)踐指南：免疫治療相關(guān)毒性的管理》對ICPIs 治療前的處理較為詳細(xì)，強(qiáng)調(diào)了治療前的內(nèi)分泌相關(guān)不良事件的教育，以便出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)及時(shí)向自己醫(yī)療團(tuán)隊(duì)匯報(bào)。該指南建議在ICPIs 治療前，常規(guī)檢查血清皮質(zhì)醇（早晨）、TSH、游離甲狀腺素、血糖，此后每次治療前或免疫治療期間每4 周重復(fù)一次，此后如果發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)異?；虺霈F(xiàn)垂體炎或腎上腺損傷相關(guān)癥狀，則進(jìn)一步完善黃體生成素（LH）、FSH、睪酮（男性）、雌二醇（女性）、ACTH 等檢查［29］。2019年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）出版的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》對ICPIs 治療前的患者教育以及治療前后的篩查指標(biāo)、間隔時(shí)間的建議和其他指南類似，但該指南還特別強(qiáng)調(diào)ICPIs 治療前對特殊人群進(jìn)行評估，例如：自身免疫性疾病患者、人免疫缺陷病毒感染者、一般情況較差患者、老年患者等，以評估是否適合ICPIs 治療［30］。

3.3 診斷及治療措施國內(nèi)外指南均提示根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果來診斷此類不良事件，因?yàn)樵谕砥谀[瘤患者中有時(shí)缺乏特異性癥狀。各指南的治療方法是類似的，都強(qiáng)調(diào)及時(shí)暫停ICPIs 治療，直到嚴(yán)重程度等級恢復(fù)到1 級時(shí)才能重新開始，都強(qiáng)調(diào)了要及時(shí)咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生。甲狀腺不良事件主要是甲狀腺毒癥的抗甲狀腺治療及對癥治療，出現(xiàn)甲減時(shí)的甲狀腺激素替代治療，出現(xiàn)了伴有疼痛的甲狀腺炎時(shí)建議類固醇激素治療。對于垂體不良事件，大部分指南診斷垂體不良事件是根據(jù)ICPIs 治療病史，結(jié)合癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及垂體影像學(xué)檢查來診斷；治療上，相關(guān)指南都建議先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，隨后再使用甲狀腺激素，性腺激素的補(bǔ)充可以用于沒有禁忌癥的患者；各指南都沒有建議補(bǔ)充生長激素，因?yàn)檫@對原發(fā)腫瘤的控制不利。針對高血糖不良事件的診斷主要是依據(jù)患者出現(xiàn)的高血糖相關(guān)癥狀，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷；有些指南特別強(qiáng)調(diào)了與類固醇性高血糖及治療前就存在的2 型糖尿病進(jìn)行鑒別；治療上，各指南均強(qiáng)調(diào)按高血糖的嚴(yán)重程度分級給予相應(yīng)處理，均推薦及時(shí)暫停ICPIs 和及時(shí)使用胰島素治療，存在酮癥酸中毒時(shí)按指南中規(guī)定的流程來處理。各指南均是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷腎上腺不良事件，按嚴(yán)重程度等級給予治療，必要時(shí)使用鹽皮質(zhì)激素，出現(xiàn)嚴(yán)重的腎上腺不良事件時(shí)需要補(bǔ)液治療及大劑量氫化可的松治療，腎上腺危象時(shí)建議按相關(guān)指南給出的流程處理。對于罕見的甲狀旁腺不良事件，因?yàn)檩^為罕見，大部分指南都沒有給出診療意見，只有2019年《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起內(nèi)分泌器官免疫相關(guān)不良事件的處理：日本內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的臨床指南》給出了診療意見［31］。2018年的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌急性并發(fā)癥管理》對危及生命的內(nèi)分泌不良事件以及3 ～4 級內(nèi)分泌不良事件給出了緊急處理流程［32］。

4 總結(jié)及展望

ICPIs 治療后內(nèi)分泌不良事件的臨床表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤相關(guān)癥狀不易區(qū)分，腫瘤科醫(yī)生及內(nèi)分泌科醫(yī)生應(yīng)該在臨床實(shí)踐中提高對該類不良事件的認(rèn)識，對可疑癥狀提高警惕。如果能做到早發(fā)現(xiàn)、早處理這些內(nèi)分泌器官不良事件，可能對患者的生存質(zhì)量的提高以及進(jìn)一步的抗腫瘤治療都有積極意義；對該類事件的處理應(yīng)該在參考國外指南基礎(chǔ)上不斷去積累我國人群的處理經(jīng)驗(yàn)。