免疫檢查點抑制劑相關的腎損傷

王 鋒 汪年松

免疫檢查點抑制劑(ICI)治療大大提高了惡性腫瘤患者的總體生存率，已經成為多種惡性腫瘤的主要治療方法。ICI通過阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4) 和程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)等檢查點正向調控T細胞免疫應答，在發(fā)揮強大的抗腫瘤活性的同時，因機體免疫系統(tǒng)的非特異性激活等原因而導致出現(xiàn)一系列被稱為免疫相關不良事件(irAE)的自身免疫現(xiàn)象。ICI治療誘導的irAE可累及全身各系統(tǒng)，其中，腎臟irAE整體發(fā)病率較低，但也有嚴重臨床事件發(fā)生，甚至威脅患者生命，需要引起重視。本文將結合國內外最新研究成果，對ICI相關的腎損傷進行討論，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 ICI相關腎損傷

1.1 急性腎損傷(AKI) AKI是接受ICI治療的腫瘤患者中最常報道的腎損傷類型[1]。根據Cortazar等[1]的報告，ICI相關AKI的總體發(fā)病率估計為2.2%；接受伊匹木單抗(ipilimumab)和納武利尤單抗(nivolumab)聯(lián)合治療的患者AKI發(fā)生率(4.9%)高于接受伊匹木單抗(2.0%)、納武利尤單抗 (1.9%)或帕博利珠單抗(pembrolizumab，1.4%)單一治療的患者。AKI的中位發(fā)病時間為ICI開始后14周[四分位數(shù)范圍(IQR)，6～37周]或最后一次ICI給藥后2周(IQR，2～3周)[2]。聯(lián)合應用CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑、基線腎功能不良或使用質子泵抑制劑通常會增加ICI相關AKI的發(fā)生風險[2]。急性間質性腎炎(AIN)是ICI誘導的AKI患者中最常見的病理學類型[1]，炎癥病灶主要由CD3+CD4+T淋巴細胞組成，伴有不同程度的漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤[1]。盡管腎活組織檢查(簡稱活檢)顯示為間質性腎炎，但大多數(shù)患者(79%)無嗜酸性粒細胞增多[2]。近年來，有不少研究[3-4]報道了納武利尤單抗單一治療或與伊匹木單抗聯(lián)合治療后發(fā)生AKI的病例，經腎活檢顯示小葉間動脈肉芽腫性血管炎，伴或不伴AIN，但未觀察到腎小球腎炎相關病理學表現(xiàn)。

1.2 腎小球腎炎 出現(xiàn)ICI的腎臟不良反應患者的尿液分析很少發(fā)現(xiàn)血尿和蛋白尿，可能與ICI的腎損傷機制較少涉及腎小球有關。如果發(fā)現(xiàn)鏡下血尿、蛋白尿或紅細胞管型，應考慮ICI相關的腎小球腎炎。最近一項對ICI相關的腎小球疾病的系統(tǒng)綜述顯示，腎小球腎炎最常見的病理學類型為寡免疫復合物型腎小球腎炎和(或)血管炎，其次為C3型腎小球腎炎；接近半數(shù)患者同時伴有急性腎小管間質性腎炎(ATIN)[5]。12例寡免疫復合物型腎小球腎炎中，只有2例患者的血清抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)陽性，表明大多數(shù)患者為ANCA陰性血管炎[5]。

1.3 腎病綜合征(NS) 自Kidd等[6]首次在KidneyInt上報道了使用伊匹木單抗后發(fā)生微小病變型腎病(MCD)的病例以來，每年都有新發(fā)病例的報道。 ICI治療相關的NS最常見的病理學類型是MCD，也可見其他類型，如局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)[7]、膜性腎病[8]。伊匹木單抗相關的NS發(fā)生后立即停用ICI，給予糖皮質激素和適當劑量嗎替麥考酚酯治療，能使大部分患者腎功能部分或完全恢復，NS部分或完全緩解；而上述處理不能使納武利尤單抗引起的MCD患者腎功能和NS獲得改善[9]。目前報道的病例中，僅1例ICI治療相關的NS病理學類型表現(xiàn)為膜性腎病，該患者同時發(fā)生AIN；在停止ICI治療，予糖皮質激素治療后腎功能完全恢復(尿蛋白/肌酐<0.5)，表明膜性腎病與ICI治療有關，而不是因為潛在惡性腫瘤的進展所致[8]。

2 ICI相關腎損傷的發(fā)生機制

正常情況下，PD-1或CTLA-4屬于T細胞活化的共抑制分子，ICI結合到靶點后，阻斷了T細胞、抗原提呈細胞(APC)和腫瘤細胞之間的相互作用，使PD-1或CTLA-4不再抑制T細胞的活化、增殖和分化。然而，在ICI發(fā)揮抗腫瘤活性的同時也引發(fā)了的炎癥反應，這將導致irAE。目前對ICI相關腎損傷的發(fā)生機制知之甚少，可能的機制如下。①打破外周免疫耐受或誘導產生自身抗體致腎損傷。PD-1及其配體一方面通過促進調節(jié)性T細胞(Treg)的發(fā)育并加強其抑制功能，另一方面通過直接抑制逃入外周的潛在致病性自身反應性T細胞來維持外周耐受[10]。PD-1敲除的小鼠自發(fā)發(fā)展為狼瘡樣腎小球腎炎，其特征是出現(xiàn)自身抗體和輕度腎小球腎炎[11]。CTLA-4缺陷的小鼠迅速發(fā)展成淋巴細胞增生性疾病，伴有多器官淋巴細胞浸潤和組織破壞[12]。現(xiàn)已證實，腎小管表達PD-L1, 并參與抑制CD4+T淋巴細胞的活化，腎小管上皮細胞PD-L1缺乏可通過促進Th1細胞介導的免疫反應而導致腎毒性腎炎[13]。②誘導藥物特異性記憶T細胞重新激活。ICI治療引起的免疫激活的潛在并發(fā)癥包括過去外源性腎毒性藥物接觸引起的記憶T細胞重新激活，這會導致炎癥細胞在腎臟浸潤，并發(fā)展為 ATIN[14]。③促炎性細胞因子大量釋放。ICI相關腎損傷炎癥病灶常伴有CD4+T淋巴細胞大量浸潤，隨之釋放促炎性細胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α，從而產生腎臟炎癥環(huán)境而導致腎損傷[15]。④腎組織與腫瘤組織存在同種抗原。由于ICI誘導的irAE類似于自身免疫性疾病，合理推測某些腫瘤與腎組織間存在同種抗原。正常腎組織和腎細胞癌之間似乎就存在共享表位并驅動了強大且持續(xù)的免疫反應[16]。

3 ICI相關腎損傷的管理

良好的管理首先依賴于醫(yī)師對患者病情的充分認識，識別危險因素；其次需要密切監(jiān)測，每次給藥前監(jiān)測患者的血清肌酐，直到肌酐恢復至1級或以下。美國臨床腫瘤學會(ASCO)根據不良反應常用術語標準(CTCAE)分級標準建議：①對于發(fā)生1級腎毒性者暫時保留ICI治療，同時密切監(jiān)測其腎功能；②對于出現(xiàn)大多數(shù)2級腎毒性者暫停ICI治療，當腎毒性癥狀改善至1級或更低時可予恢復，必要時應用糖皮質激素治療；③如出現(xiàn)3級腎毒性，永久終止ICI治療，并予高劑量糖皮質激素初始治療[潑尼松1～2 mg/(kg·d)或甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)]；④發(fā)生4級腎毒性反應時，除永久終止使用ICI并予高劑量糖皮質激素治療外，還建議腎臟科醫(yī)師評估患者整體狀況[17]。ASCO也建議：除非需要排除泌尿系統(tǒng)感染，不需要常規(guī)進行尿液分析；如果沒有發(fā)現(xiàn)其他潛在的AKI病因，則應放棄活檢，直接進行免疫抑制治療[17]。因為ICI相關的腎小球疾病很少發(fā)生，在這份權威的臨床指南中，并未將血尿和蛋白尿考慮在內。然而也有學者指出24 h尿蛋白定量>3.5 g可作為腎活檢的絕對指征，重復測量24 h尿蛋白定量均在1.0～3.5 g范圍內可作為腎活檢的相對指征[18]。然而，臨床上由于惡性腫瘤本身、感染或使用對比劑等多種因素都可引起AKI，準確判斷AKI的病因相當困難，應適當放寬腎活檢的指征，以更好地了解腎臟損傷的病理生理學。盡管停止ICI和予糖皮質激素治療可預防永久性腎功能受損和與之相關的腎臟替代治療，且為ICI相關腎損傷的主要治療方法，但因此獲得腎功能完全恢復的患者不到50%，并且可能復發(fā)；而且ICI相關的AKI患者未獲腎功能恢復與其較高的死亡率獨立相關[2]。當患者出現(xiàn)糖皮質激素難治型ICI相關腎損傷或明顯的糖皮質激素依賴時，應考慮更換激素或與其他免疫抑制藥物聯(lián)合使用。已有研究結果[19]顯示，生物制劑單獨或與糖皮質激素聯(lián)合用藥可使ICI相關腎損傷患者獲益。

4 免疫檢查點抑制治療與腎移植后排斥反應

實體器官移植受者因需要長期接受免疫抑制治療和致癌病毒感染，而容易發(fā)生繼發(fā)性腫瘤。一項對69例腎移植術后發(fā)生惡性腫瘤的患者進行的多中心回顧性研究[20]結果顯示，盡管癌癥預后有所改善，但與未接受ICI治療的患者相比，接受ICI治療后，腎移植排斥反應的發(fā)生率明顯增加。發(fā)生腎移植排斥反應通常意味著患者回到終末期腎臟病，需要重啟透析治療，甚至導致死亡[21]。因此，由于腎移植排斥反應的風險增加，在這類患者中使用ICI之前，醫(yī)師應嚴格權衡利弊。移植排斥反應出現(xiàn)在首次ICI治療后幾天至幾個月不等，目前報道中，最長4個月后發(fā)生排斥反應[22]。實驗室結果常顯示血清肌酐(sCr)水平明顯升高[21]，表明腎功能迅速惡化。組織學上，移植腎通常表現(xiàn)為急性細胞排斥，伴有間質浸潤和腎小管炎[23]。目前尚無有效的生物標志物預測腎移植排斥反應，其準確診斷依賴于腎活檢。鑒于ICI誘導的腎移植排斥反應后果嚴重，臨床醫(yī)師正致力于尋找一種敏感的生物標志物，可作為患者移植排斥反應的有效預測因子。傳統(tǒng)的生物學標志物檢測方便[21](如sCr)，但預測同種異體移植排斥反應的靈敏度和特異度都較低[24]。Hurkmans等[25]近期發(fā)現(xiàn)，供體來源的細胞游離DNA (dd-cfDNA)可能是早期預測ICI誘導的腎移植排斥反應的有價值的生物學標志物。該研究報道，患者在服用納武利尤單抗之前，dd-cfDNA較低(0.9%)；給藥1周后，上升至2.9%；12 d后，即排異反應發(fā)生時，上升至最高水平23.1%。因此，對于接受ICI治療的腎移植術后繼發(fā)惡性腫瘤的患者，當dd-cfDNA水平逐漸上升時，應提高警惕腎移植排斥反應的發(fā)生。

5 總 結

ICI提高了許多惡性腫瘤患者的總體生存率，但由于免疫系統(tǒng)的過度激活導致了irAE?？偟膩碚f，相比于其他臟器，腎臟很少發(fā)生ICI誘導的損傷。AKI是接受ICI治療患者最常見的腎損傷類型，其組織病理學特征以ATIN為主；但腎小球或腎血管炎癥引起的AKI也越來越多見，臨床上伴有不同程度的血尿和(或)蛋白尿。部分ICI誘導的腎損傷嚴重威脅患者生命，如嚴重的AKI或移植排斥反應，但大部分腎損傷是可逆的，因此需要早期識別和專業(yè)管理。ICI的適應證正在逐步擴展，此外，ICI除了上述的CTLA-4、PD-1、PD-L1抗體外，還有更多的靶點抗體正在研究中，新的免疫療法也可能導致新的腎毒性機制，給臨床醫(yī)師帶來新的挑戰(zhàn)。如何平衡ICI治療的腎毒性與挽救生命的治療需求對于腫瘤患者的預后非常重要，這通常需要腎臟科和腫瘤科醫(yī)師共同參與，共同管理。