2-(4-溴甲基苯基)丙酸合成工藝分析

韋加海(廣西柳化氯堿有限公司，廣西 柳州 545600)

0 引言

洛索洛芬鈉是一種芳基丙酸類藥物，屬非甾體消炎藥，在臨床應用環(huán)節(jié)能夠有效發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，口服后在30 min內(nèi)即可使血漿濃度達到峰值，對于類風濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎等疾病具有顯著的抗炎、抗風濕效果，且副作用小，具備良好臨床應用價值。2-(4-溴甲基苯基)丙酸作為合成該藥物的重要中間體，傳統(tǒng)合成工藝在應用環(huán)節(jié)存在副產(chǎn)物含量高、套用難度大、分離困難等弊端，并且易造成廢酸污染，因而醫(yī)藥中間體合成工藝的優(yōu)化具有較強的現(xiàn)實要求。

1 技術(shù)原理

該合成工藝選取對二甲苯作為反應原料，依次經(jīng)由氯化、腈化、甲基化、水解酸化、溴化反應五項操作流程，最終生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。具體反應過程為：(1)對二甲苯發(fā)生氯化反應，生成對甲基氯芐；(2)對甲基氯芐發(fā)生腈化反應，生成對甲基苯乙腈；(3)對甲基苯乙腈發(fā)生甲基化反應，生成2-(4-甲基苯基)丙腈；(4)2-(4-甲基苯基)丙腈發(fā)生水解酸化反應，生成2-(4-甲基苯基)丙酸；(5)對2-(4-甲基苯基)丙酸進行溴化，生成目標產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2 工藝流程與關(guān)鍵指標

2.1 工藝流程

該合成工藝主要涉及到以下五個步驟：(1)氯化反應。取適量對二甲苯液體加入反應釜內(nèi)，設(shè)置適當?shù)姆磻獪囟?、反應時長等要素的參數(shù)，啟動反應釜進行攪拌，基于預設(shè)反應溫度將對二甲苯加熱至65～85 ℃后保持恒溫，同時開啟照射光源提供光照條件，緩慢勻速通入氯氣進行氯化反應。取反應生成物對目標產(chǎn)物的含量進行檢測，測得對甲基氯芐含量約為25%～30%，并且包含其他氯化物。此時停止通氣、加熱，關(guān)閉光源；隨后通入氮氣，持續(xù)通氣10～20 min左右，用于吹除反應釜內(nèi)殘留的氯化氫、氯氣等氣體，并獲取對氯化混合液。向混合液中添加5%碳酸鈉溶液，經(jīng)由攪拌、洗滌后靜置分層，使水相含碳酸鈉的溶液從中分離；再在混合液中加入5%的硫酸鈉溶液，經(jīng)由攪拌、洗滌后靜置分層，使水相含硫酸鈉的溶液從中分離。收集氯化混合液送入精餾塔釜內(nèi)，控制反應溫度為90～120 ℃、反應壓力為-90～-98 kPa，獲得對甲基氯芐，測得其純度為98%。(2)腈化反應。將氯化反應生成的對甲基氯芐與水混合后加入反應釜內(nèi)，量取適量氰化鈉添加在反應釜中進行攪拌并混勻，再加入3%～8%四丁基溴化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，將反應釜中的混合物加熱至60～70 ℃后保持恒溫，待取樣測得甲基氯芐質(zhì)量濃度小于0.2%后，停止反應并靜置分層，將含有氯化鈉的水相分離出，保留作為油相的氰化液；向氰化液中添加5%的碳酸鈉溶液，經(jīng)由攪拌、洗滌后靜置分層，將水相排出、保留油相，獲得對甲基苯乙腈。(3)甲基化反應。取腈化反應產(chǎn)物對甲基苯乙腈，與碳酸二甲酯依照1:4的比例混合添加到反應釜中，再向反應釜中依次加入5%三乙醇胺或25%無機堿性混合物進行充分攪拌；將反應溫度設(shè)定在160～220 ℃范圍內(nèi)、反應壓力為1.0～2.0 MPa，使物料在反應釜內(nèi)發(fā)生甲基化反應，連續(xù)釋放出二氧化碳氣體，并采用氣相色譜技術(shù)對甲基化反應的生成物進行取樣分析，待測得對甲基苯乙腈含量在10%以下后，將反應釜內(nèi)壓力減小至0.1～0.5 MPa、溫度降至150～210 ℃，停止攪拌、靜置分層；將反應生成的液體物料進行蒸餾處理，去除碳酸二甲酯，獲得2-(4-甲基苯基)丙腈。(4)水解酸化反應。取甲基化反應生成的2-(4-甲基苯基)丙腈進行含量測定，同時測定產(chǎn)物中含雜質(zhì)的對甲基苯乙腈、對甲基苯丁腈含量；將2-(4-甲基苯基)丙腈與8%氫氧化鈉溶液以1:1.2的比例混合后添加在水解釜內(nèi)進行攪拌處理，隨后執(zhí)行加熱操作，使混合液在高溫作用下產(chǎn)生劇烈回流現(xiàn)象、持續(xù)發(fā)生反應，待混合液溫度升高至101～110 ℃后保持恒溫。取反應物進行雜質(zhì)含量的測定，當雜質(zhì)含量大于3%時，需在2-(4-甲基苯基)丙腈含量為5%時停止反應；當雜質(zhì)含量在3%以下時，需在2-(4-甲基苯基)丙腈含量不超過2%的情況下停止反應，并使混合液溫度下降至40～50 ℃。向水解釜中加入適量三氯甲烷，經(jīng)由劇烈攪拌后靜置分相，取水相產(chǎn)物與10%鹽酸混合至溶液pH值低于3，在此環(huán)節(jié)可從混合溶液中析出2-(4-甲基苯基)丙酸，經(jīng)由一段時間靜置后可分離出酸性水相和2-(4-甲基苯基)丙酸油相，再添加一定量的水洗滌油相，再次靜置分相，即可獲得2-(4-甲基苯基)丙酸。(5)溴化反應。取水解反應生成的2-(4-甲基苯基)丙酸加入反應釜中，開啟照射光源，在光照條件下滴加純溴，做好反應溫度、反應速率等指標的控制，經(jīng)由光溴化反應生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸，依次經(jīng)由結(jié)晶、過濾、離心、干燥處理后，生成最終目標產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2.2 設(shè)備參數(shù)與產(chǎn)品規(guī)格

該新工藝運用到的生產(chǎn)設(shè)備包含500～1 500 L規(guī)格的反應釜、三足式離心機、電動葫蘆、溫度計、冷凝器和干燥機等。根據(jù)合同約定進行產(chǎn)品質(zhì)量指標分析，包含2-(4-溴甲基苯基)丙酸含量≥98%，熔點為137～138 ℃，水分≤0.5%，外觀為白色至類白色結(jié)晶粉末。

3 工藝優(yōu)化路線及效益評價

3.1 工藝優(yōu)化路線

該實驗工藝選取對二甲苯作為原料，向?qū)Χ妆街型ㄈ肼葰膺M行光氯化反應，將生成的對甲基氯芐混合液經(jīng)由精餾、分離、提純處理后，使對甲基氯芐純度達到98%，從中可分離出對二甲苯，實現(xiàn)對原料的循環(huán)利用。將高純度對甲基氯芐與氰化物、相轉(zhuǎn)移催化劑混合，經(jīng)由腈化反應生成高純度2-(4-甲基苯)乙腈；向其中分別添加甲基化劑、催化劑進行甲基化反應，生成2-(4-甲基苯)丙腈；再向其中加入氫氧化鈉工業(yè)進行水解反應，生成2-(4-甲基苯)丙酸鈉水溶液，在此過程中溶液中的鈉鹽將與鹽酸溶液產(chǎn)生酸化反應，獲取到中間產(chǎn)物2-(4-甲基苯基)丙酸；再對中間產(chǎn)物進行光溴化反應，即可生成最終產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。上述工藝路線的優(yōu)化點主要體現(xiàn)在以下三個方面：(1)氯化反應副產(chǎn)物濃度控制。由于氯化反應過程中會生成一定量的副產(chǎn)物，不僅會增加原料消耗量，也為后續(xù)產(chǎn)物分離、提純處理帶來較大難度，如何實現(xiàn)對副產(chǎn)物濃度的控制成為本次新工藝設(shè)計的重點[1]。以氯化反應作為切入點，在反應進行過程中伴隨反應時間的延長，對二甲苯含量呈逐步下降趨勢，對甲基氯芐含量同比逐漸累增，在此過程中為有效降低氯化物雜質(zhì)含量，通常需在反應過程中及時進行多次取樣分析，當測得氯化物雜質(zhì)含量保持在較低水平時，停止通入氯氣，通過精餾從中分離出對二甲苯、對甲基氯芐兩種物質(zhì)，并將分離出的對二甲苯回收后重新作為原料應用于后續(xù)光氯化反應環(huán)節(jié)。通過在氯化反應初期將轉(zhuǎn)化率控制在較低水平，減少副產(chǎn)物的生成量，能夠有效減少原料消耗、提高生成對甲基氯芐的純度，同時節(jié)約生產(chǎn)成本，規(guī)避傳統(tǒng)工藝方法中涉及到的?；磻?、重排等復雜流程，簡化整體反應路線，具備良好應用價值。(2)引入高效溴化工藝。在反應釜內(nèi)自動完成物料的攪拌與冷卻處理，減少工藝運行過程中的人為干預，有效提升反應速率及產(chǎn)物收率，并且經(jīng)由結(jié)晶、過濾、離心、干燥一系列處理方法后，可使最終生成產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸純度達到99.5%，滿足預設(shè)質(zhì)量目標，且產(chǎn)物總收率在90%以上，促使反應效果得到顯著優(yōu)化。(3)降低廢酸量。通過選取純溴作為溴源，能夠有效彌補反應過程中水相中溴源的消耗量，維持溴化反應的繼續(xù)進行，并且支持對水相進行套用，有效地解決了傳統(tǒng)工藝中廢酸產(chǎn)量過大的問題，降低了水相、油相套用的難度，保證了產(chǎn)品收率達標，減少廢酸排放量，規(guī)避在工藝生產(chǎn)過程中釋放出污染物，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)目標。

3.2 工藝比較及效益評價

國內(nèi)外現(xiàn)有主流工藝主要包含以下三種：(1)選取甲苯、2-氯丙酰胺作為原料，經(jīng)由?；?、縮酮化、1,2-芳基重排、水解、光照溴化反應制備2-(4-溴甲基苯基)丙酸。該工藝反應程序復雜、耗時較長，反應過程控制難度大，且選用試劑成本較高，在反應后生成副產(chǎn)物具有高毒性，不具備良好的推廣價值。(2)選取對甲基苯乙烯作為反應原料，依次經(jīng)由氯化加成、格氏、羧基化、光照溴化反應制成產(chǎn)物。該工藝原料較難獲得，在反應過程中易出現(xiàn)雙分子偶聯(lián)情況，并且反應流程復雜繁瑣、工藝控制要求高，不適用于產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。(3)選取甲苯、原甲酸三乙酯作為反應原料，經(jīng)由?；?、碘催化重排、水解、溴化反應完成產(chǎn)品的制備。該工藝原料成本較高、整體反應時間較長，且產(chǎn)物收率偏低，無法滿足產(chǎn)業(yè)化使用要求[2]。而本文研究的新合成工藝總收率≥90%，產(chǎn)物純度為99.5%，原料易得、成本低廉，整體反應路線較為精簡、中間產(chǎn)物較少，且反應條件易實現(xiàn)，能夠有效滿足產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)要求。將上述裝置、工藝路線投入實際建設(shè)中，年銷售收入達到1 360萬元、內(nèi)部收益率達30%，具備良好效益。

4 結(jié)語

文章結(jié)合2-(4-溴甲基苯基)丙酸傳統(tǒng)工藝在反應程序、反應時長、工藝條件控制難度、原料成本、中間產(chǎn)物生成量等方面存在的缺陷，引入一種2-(4-溴甲基苯基)丙酸的全新合成工藝，經(jīng)由氯化、腈化、甲基化、水解酸化、溴化五項流程完成目標產(chǎn)物的制備，最終生成產(chǎn)物的純度達到99.5%、收率提高至90%以上，具備良好的產(chǎn)業(yè)化推廣價值。將該工藝路線與反應原理進行總結(jié)，能夠為2-(4-溴甲基苯基)丙酸產(chǎn)品工藝路線的優(yōu)化提供借鑒思路。