小兒病毒性腦炎預(yù)后相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)研究進(jìn)展

劉慧，趙華鋒

（山東省濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261041）

0 引言

小兒病毒性腦炎是指各種病毒感染引起的腦實(shí)質(zhì)炎癥，累及腦膜而呈腦膜刺激征陽(yáng)性的為腦膜炎，超過(guò)100多種病毒可引起腦炎，我國(guó)最常見(jiàn)為腸道病毒、腮腺炎病毒、單純皰疹病毒等[1]。發(fā)病后主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嗜睡、噴射性嘔吐，腦實(shí)質(zhì)受累可出現(xiàn)抽搐、意識(shí)障礙、精神行為異常等，診斷多依靠臨床表現(xiàn)、頭顱影像學(xué)檢查及腦脊液檢查等。該病是小兒常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病之一，多數(shù)預(yù)后良好，但一些重癥病毒性腦炎可留有后遺癥甚至死亡，給社會(huì)和家庭帶來(lái)負(fù)擔(dān)。因此，早診斷、早期治療這種疾病是必要的，可防止疾病的進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生。但腦脊液檢查操作困難，臨床上難以取得兒童及家長(zhǎng)配合，因此通過(guò)相關(guān)血清的實(shí)驗(yàn)室檢查了解患兒病情并判斷預(yù)后具有重要的意義。國(guó)內(nèi)對(duì)病毒性腦炎患兒預(yù)后相關(guān)的因素研究較少，相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)發(fā)熱時(shí)間、驚厥持續(xù)狀態(tài)、意識(shí)障礙程度及時(shí)間、呼吸衰竭、合并臟器功能損傷、應(yīng)激性高血糖、腦電圖重度異常、顱腦MRI病變等同患兒預(yù)后相關(guān)[2-3]。現(xiàn)總結(jié)近年來(lái)相關(guān)生化標(biāo)志物在判斷患兒病腦預(yù)后方面的研究。

1 抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）

磷脂是細(xì)胞膜、許多凝血因子、神經(jīng)元髓鞘的主要成分，人體內(nèi)的磷脂主要是含有甘油醇的甘油磷脂，包括心磷脂。ACA是一種自身免疫性抗體，主要通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和神經(jīng)元中的磷脂成份結(jié)合而發(fā)生一系列反應(yīng)，改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞功能。ACA的免疫學(xué)分型有IgG、IgA、和IgM等3類，其中以IgG類ACA最有意義。

多種自身免疫性疾病、反復(fù)流產(chǎn)、腎病等均與ACA相關(guān)，該抗體與血栓形成、血小板減少及一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系也十分密切，如腦栓塞及小兒特發(fā)性腦出血等，ACA在許多感染性疾病中也有升高的報(bào)導(dǎo)，如腮腺炎、支原體感染等[4-5]。

有研究發(fā)現(xiàn)[6]ACA參與了病毒性腦炎的發(fā)病過(guò)程，目前ACA在病腦中的具體作用及致病機(jī)制尚不明確。推測(cè)病腦時(shí)ACA一方面直接與神經(jīng)細(xì)胞膜上的磷脂成分發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引起直接損傷；另一方面與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的靶點(diǎn)發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素和釋放纖溶酶原致活物，促進(jìn)血小板黏附、聚集和Ⅻ活化。而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板激活導(dǎo)致全身小血管張力增加，凝血功能異常，促進(jìn)微血栓形成，進(jìn)一步加重了腦損傷。

2 D-二聚體

在血液循環(huán)中，有兩個(gè)相互拮抗的系統(tǒng)，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)。它們保持著一種動(dòng)態(tài)平衡，從而使血液循環(huán)能夠正常進(jìn)行。在外傷或者血管受損的情況下，血栓的形成可防止血液從損傷的血管中流失。病理狀態(tài)下，機(jī)體發(fā)生凝血時(shí)，凝血酶作用于纖維蛋白，轉(zhuǎn)變?yōu)榻宦?lián)纖維蛋白，同時(shí)纖溶系統(tǒng)被激活，降解纖維蛋白形成各種碎片。有一個(gè)r鏈，能把兩個(gè)含D片段的碎片鏈接起來(lái)，從而形成了D-二聚體。D-二聚體為血液凝固過(guò)程中的分子標(biāo)志物，是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下所產(chǎn)生的一種特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物，正常人血中基本無(wú)此物[7]。因此，D-二聚體是一種分子標(biāo)志物，其含量升高表明機(jī)體處于高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶狀態(tài)，易發(fā)生血栓和彌漫性血管內(nèi)凝血。

研究發(fā)現(xiàn)[8-9]急性期病腦患兒血液中D-二聚體明顯升高，至恢復(fù)期D-二聚體含量與正常人群無(wú)明顯差異，表明D-二聚體含量的變化在病毒性腦炎的發(fā)病中起重要作用，可以有效地評(píng)估患者的凝血情況?？紤]病腦時(shí)由于體內(nèi)的毒素和缺氧狀態(tài)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑；同時(shí)腦組織內(nèi)富含組織因子，受損時(shí)可釋放凝血活酶入血，激活凝血因子啟動(dòng)外源性凝血途徑，從而使D-二聚體含量升高。D-二聚體含量越高，表明腦損傷越重，是一個(gè)反映病情的敏感指標(biāo)。在臨床中早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，對(duì)于提高病腦治療效果，減少后遺癥具有重要意義。

3 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

NSE是一種生物大分子，是烯醇化酶基因超家族成員之一，目前已知烯醇化酶有五種同工酶，其中γγ、αγ組成的兩種同工酶被命名為NSE。NSE具烯醇化酶活性，參與人體糖代謝，可催化α-磷酸甘油酸裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸，對(duì)ATP的產(chǎn)生有重要意義。其在中樞神經(jīng)元含量最高，其次為脊髓、周圍神經(jīng)節(jié)，在垂體、松果體、甲狀腺等具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的組織細(xì)胞中也有一定含量，而在非神經(jīng)組織中含量甚微。通常情況下，血清、腦脊液中的NSE含量較低，在腦損傷的情況下，神經(jīng)細(xì)胞崩解、破壞，該酶釋放進(jìn)入腦脊液和細(xì)胞間隙，同時(shí)由于損傷所致的血腦屏障的破壞，繼而通過(guò)血腦屏障釋放入血，因此，NSE是神經(jīng)元損傷的特異性標(biāo)志物。

研究表明，腦炎、腦缺氧、腦外傷時(shí)血清NSE水平均會(huì)升高[10]。薛軍[11]發(fā)現(xiàn)，病毒性腦炎患兒血清中NSE水平明顯升高，且其變化水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。提示早期測(cè)定NSE水平對(duì)判斷患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有重要意義。

4 中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100-β）

S100蛋白最初在1965年由Moore等在牛腦中發(fā)現(xiàn)，因該蛋白能在100%硫酸銨中溶解而得名，該類蛋白有兩個(gè)亞單位，其中的β亞基通過(guò)半胱氨酸殘基形成二硫鍵，以二聚體活性形式存在，名為中樞神經(jīng)特異性蛋白，又叫S100-β，該蛋白為酸性鈣結(jié)合蛋白，96%存在于腦內(nèi)，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛的生物學(xué)活性，在細(xì)胞增生、分化、凋亡中具有重要作用。生理狀態(tài)下是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能促進(jìn)有絲分裂，影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增值、分化，維持鈣穩(wěn)態(tài)，并在學(xué)習(xí)記憶等方面有一定作用，促進(jìn)腦的發(fā)育；當(dāng)星型膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)S100-β過(guò)量時(shí)，會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人在腦梗塞、腦外傷、缺血缺氧性腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[12]時(shí)，星型膠質(zhì)細(xì)胞合成、分泌S100-β蛋白增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞破裂后S100-β蛋白進(jìn)入腦脊液，再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液，從而使外周血中S100-β蛋白的濃度升高。S100-β蛋白作為腦損傷的特異性指標(biāo)，在腦損傷后有一定的時(shí)間變化規(guī)律，可以判斷腦損傷的嚴(yán)重程度，幫助評(píng)估預(yù)后。因此，病毒性腦炎時(shí)，S100-β蛋白可提示病情嚴(yán)重程度并協(xié)助判斷預(yù)后。

現(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，多種細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)參與了病腦的發(fā)病。腦炎時(shí)機(jī)體ACA含量增加，與血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞膜上靶點(diǎn)結(jié)合，發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，觸發(fā)外源性凝血途徑，同時(shí)直接損傷腦組織，釋放凝血活酶觸發(fā)外源性凝血途徑，D-二聚體水平也會(huì)相應(yīng)增高。特別是在急性病腦患兒中，上述指標(biāo)改變更為明顯。二者共同作用，可能會(huì)加重腦損傷。同時(shí)，病毒性腦炎時(shí)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均有損傷，血清S100-β與NSE水平均有顯著升高，S100-β與NSE聯(lián)合檢測(cè)有助于檢出病毒性腦炎，對(duì)預(yù)后判斷更有價(jià)值。因此，病腦急性期及時(shí)行外周血抗心磷脂抗體、D-二聚體、NSE、S100β檢測(cè)，觀測(cè)其動(dòng)態(tài)變化可以了解病情的嚴(yán)重程度，并及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施，對(duì)于控制病情、判斷預(yù)后有積極的臨床意義。