基于神經(jīng)影像學(xué)的針刺治療偏頭痛療效預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展及思路探討＊

董曉慧，周 俊，程施瑞，賀文華，曾 芳，梁繁榮，李政杰

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 610075）

偏頭痛是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性頭痛，并伴有畏光、畏聲、畏氣味，惡心嘔吐等一系列神經(jīng)病理癥狀[1-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，偏頭痛在女性人群中發(fā)病率為18.2%，在男性人群中發(fā)病率為6.5%[4]。而在中國(guó)，偏頭痛的發(fā)病率約達(dá)14.3%[5]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的2001年世界衛(wèi)生報(bào)告將常見(jiàn)疾病按健康壽命損失年進(jìn)行排列，偏頭痛位列前20 位，并將嚴(yán)重偏頭痛定為最致殘的慢性疾病，類同于癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神病[6]。由于偏頭痛的發(fā)病率高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，致殘性效應(yīng)，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，且缺乏令人滿意的治療手段，目前已經(jīng)成為一個(gè)世界性的健康和社會(huì)話題。

針刺治療頭痛歷史悠久，大量臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[7]表明針刺治療偏頭痛安全有效，其療效不亞于一線用藥[8]，并已經(jīng)進(jìn)入西醫(yī)臨床診療指南[9]。但是，依據(jù)Cochrane 針刺治療偏頭痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，針刺治療對(duì)偏頭痛患者頭痛發(fā)作頻率減半以上的有效率只有40%-59%[10]。因此，如何預(yù)測(cè)針刺治療偏頭痛的臨床療效，對(duì)于降低醫(yī)療成本、減少無(wú)效針刺給偏頭痛病人帶來(lái)精神和身體負(fù)擔(dān)、優(yōu)化治療方案、提高針灸臨床療效等具有十分重要的意義，同時(shí)也可為針刺治療其他優(yōu)勢(shì)病種的療效預(yù)測(cè)研究提供借鑒。

近年來(lái)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)研究為目前神經(jīng)影像學(xué)研究的熱門(mén)領(lǐng)域之一，但將該技術(shù)應(yīng)用于針刺療效預(yù)測(cè)的研究較少，現(xiàn)就基于神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的針刺治療偏頭痛療效預(yù)測(cè)研究的現(xiàn)狀和研究思路做一探討。

1 基于神經(jīng)影像學(xué)的針刺治療偏頭痛療效預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

1.1 基于神經(jīng)影像組學(xué)的神經(jīng)影像學(xué)概述

神經(jīng)影像組學(xué)指從多種神經(jīng)影像技術(shù)中高通量地提取大量神經(jīng)影像信息，憑借對(duì)海量神經(jīng)影像數(shù)據(jù)信息進(jìn)行更深層次的挖掘、預(yù)測(cè)和分析來(lái)輔助醫(yī)師做出最準(zhǔn)確的診斷和預(yù)測(cè)，神經(jīng)影像組學(xué)可直觀地理解為將視覺(jué)影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的特征來(lái)進(jìn)行量化研究，是目前神經(jīng)影像技術(shù)發(fā)展的熱點(diǎn)方向。目前運(yùn)用于針刺研究的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)主要包括血氧水平依賴性磁共振成像（Blood Oxygen Level Dependentfunctional Magnetic Resonance Imaging，BOLD-fMRI）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）、CT 技術(shù)與PET 技術(shù)融合而成的PET-CT（Positron Emission Tomography-Computed Tomography）技術(shù)、腦電圖學(xué)（Electroencephalography，EEG）和 腦 磁 掃 描 法（Magnetoencephalography，MEG）。這些神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)為探討針刺的中樞機(jī)制研究提供了可視化證據(jù)。如fMRI是最常用的功能影像技術(shù)，通過(guò)測(cè)定MRI信號(hào)反映血氧飽和度及血流量，間接反映神經(jīng)元活動(dòng)，具有高空間分辨率、高時(shí)間分辨率和無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，但其信噪比低。與fMRI 相類似的PET，其時(shí)間空間分辨率不如fMRI高，但通過(guò)注入示蹤劑可以更清楚更直觀地顯示腦內(nèi)物質(zhì)代謝情況，從而反應(yīng)腦功能變化。而與CT 技術(shù)融合的PET-CT 技術(shù)，彌補(bǔ)PET 空間分辨率的缺點(diǎn)，同時(shí)還具有高功能分辨率、信噪比高等優(yōu)點(diǎn)，可直接檢測(cè)腦內(nèi)物質(zhì)代謝。利用fMRI 和PET-CT 等技術(shù)可以反應(yīng)大腦區(qū)域的功能活動(dòng)，而具有高時(shí)間分辨率的EEG 和MEG 等技術(shù)則可及時(shí)反映大腦活動(dòng)的電特性。由于神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)具有客觀、定量、可視化、在體等優(yōu)點(diǎn)，非常適用于針灸研究。

1.2 偏頭痛神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展概況

近年來(lái)大量研究者將神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于偏頭痛的相關(guān)研究，為研究偏頭痛患者大腦結(jié)構(gòu)功能變化提供了許多影像學(xué)證據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在偏頭痛的發(fā)作中具有重要作用，其功能結(jié)構(gòu)異?？梢鸺顾韬腿嫔窠?jīng)疼痛傳導(dǎo)通路的高敏感性，導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)作[11]。一項(xiàng)針對(duì)偏頭痛腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，偏頭痛患者額中回、額下回、扣帶回及運(yùn)動(dòng)區(qū)的腦灰質(zhì)體積區(qū)域一致性減小[12]。除了大腦結(jié)構(gòu)異常，有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、顯著性網(wǎng)絡(luò)、軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、額頂葉注意網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)也被發(fā)現(xiàn)存在異常功能連接，且這些異常的功能連接多與偏頭痛的發(fā)作頻率或患病時(shí)間呈正相關(guān)[13,14]。綜上，這些研究結(jié)果從不同的角度證實(shí)了偏頭痛患者存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常，這些腦區(qū)主要與疼痛的上行傳導(dǎo)通路和下行疼痛調(diào)控通路有關(guān)。

1.3 針刺治療偏頭痛的神經(jīng)影像學(xué)研究概況

目前，大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果均證實(shí)了針刺治療偏頭痛的安全性和有效性[15,16]，但其作用機(jī)制尚不明確。近年來(lái)，有研究者將神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)運(yùn)用于針灸效應(yīng)機(jī)制的研究中。如有研究發(fā)現(xiàn)，選取偏頭痛患者的特定穴進(jìn)行針刺，治療后偏頭痛患者的扣帶回、前額葉等腦區(qū)的區(qū)域一致性顯著增加[17,18]。楊潔等運(yùn)用PET-CT 技術(shù)探討針刺治療偏頭痛的作用機(jī)理，結(jié)果顯示針刺治療后顳葉、前額葉、腦島、扣帶回、角回等區(qū)域的葡萄糖代謝增強(qiáng)，而在海馬、海馬旁回、中央后回等區(qū)域葡萄糖代謝降低[19]。李政杰等運(yùn)用fMRI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者右側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能連接存在異常，右側(cè)額頂葉在注意力、記憶過(guò)程和認(rèn)知控制方面發(fā)揮著重要作用，而針灸可以通過(guò)加強(qiáng)認(rèn)知適應(yīng)/應(yīng)對(duì)過(guò)程緩解癥狀[20]。趙凌等運(yùn)用fMRI 技術(shù)觀察針刺對(duì)偏頭痛患者靜息態(tài)腦活動(dòng)的影像，發(fā)現(xiàn)針刺可引起疼痛矩陣、外側(cè)疼痛系統(tǒng)、內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)等區(qū)域的顯著響應(yīng)[21]。

雖然上述研究均表明了針刺治療對(duì)偏頭痛患者大腦功能活動(dòng)的影響，但如何運(yùn)用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)挖掘出與針刺療效相關(guān)的特異性腦區(qū)并據(jù)此進(jìn)行針刺療效預(yù)測(cè)，對(duì)于降低醫(yī)療成本、減少無(wú)效針刺給偏頭痛病人帶來(lái)精神和身體負(fù)擔(dān)、優(yōu)化治療方案、提高針灸臨床療效等具有重要意義。目前，已有相關(guān)研究將神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)運(yùn)用于安慰針刺的療效預(yù)測(cè)中，從安慰劑針刺的角度預(yù)測(cè)安慰鎮(zhèn)痛的療效[22,23]。如有研究發(fā)現(xiàn)，基線內(nèi)側(cè)前額葉皮層的灰質(zhì)體積以及功能連接度可預(yù)測(cè)偏頭痛患者經(jīng)過(guò)8周假針刺治療后的安慰劑響應(yīng)[24]。但目前尚未有針刺治療偏頭痛的療效預(yù)測(cè)研究。

2 針刺治療偏頭痛療效預(yù)測(cè)神經(jīng)影像學(xué)研究的思路探討

近年來(lái)，神經(jīng)影像技術(shù)已逐步應(yīng)用于西醫(yī)治療措施療效預(yù)測(cè)的研究中，具有客觀、定量、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，結(jié)合新的神經(jīng)影像組學(xué)方法和意識(shí)，顯示出了良好的潛力。例如，目前已有預(yù)測(cè)藥物療法[25]、行為認(rèn)知療法[26]、安慰劑[27-29]等治療方法對(duì)各類慢性疼痛疾病、抑郁癥[30,31]、焦慮癥[32]、強(qiáng)迫癥[33]、精神分裂癥[34]和其他疾病的療效預(yù)測(cè)研究。療效預(yù)測(cè)研究的最終目的是服務(wù)于臨床，但最終是否能為臨床所用，其關(guān)鍵就在于該療效預(yù)測(cè)是否具有特異性和穩(wěn)定性，因此如何提高預(yù)測(cè)研究的特異性和穩(wěn)定性非常重要。

2.1 如何提高預(yù)測(cè)研究的特異性

針刺治療可以應(yīng)用于許多疼痛類疾病的治療，同樣的疼痛類疾病目前也有許多可選擇的治療方式，因此如何提高針刺治療偏頭痛的療效預(yù)測(cè)模型的特異性非常重要。例如可以通過(guò)對(duì)比針刺治療偏頭痛與針刺治療其他類型疼痛（如緊張型頭痛、慢性膝痛等）進(jìn)行橫向比較，也可以與西醫(yī)預(yù)防偏頭痛一線用藥氟桂利嗪、舒馬曲坦或非甾體類抗炎藥的療效預(yù)測(cè)進(jìn)行對(duì)比，這些對(duì)比對(duì)于判定針刺治療偏頭痛的療效預(yù)測(cè)模型是否具有特異性具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

2.2 如何提高預(yù)測(cè)研究的穩(wěn)定性

目前西醫(yī)治療方式的神經(jīng)影像學(xué)療效預(yù)測(cè)研究表明，大腦對(duì)西醫(yī)治療方式的反應(yīng)模式而不是疾病相關(guān)的中樞病理變化更能預(yù)測(cè)療效[35]，因此在進(jìn)行針刺治療偏頭痛療效預(yù)測(cè)研究時(shí)，可考慮多角度多層次采集影像數(shù)據(jù)。例如不應(yīng)像以往研究只注重于采集靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)，也應(yīng)該采集針刺任務(wù)態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)，如采用針刺組塊設(shè)計(jì)，即在掃描過(guò)程中將靜息狀態(tài)和針刺狀態(tài)以組塊設(shè)計(jì)交替出現(xiàn)。此外，由于單一神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)數(shù)據(jù)可重復(fù)性不足，可采集多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)，從不同模態(tài)綜合切入。在資料收集和數(shù)據(jù)采集分析過(guò)程中，嚴(yán)格控制研究質(zhì)量，確保分析數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠性。另外，為避免同一地區(qū)數(shù)據(jù)的單一性、局限性，可多中心協(xié)作，采集相關(guān)數(shù)據(jù)，通過(guò)多中心數(shù)據(jù)橫向比較，從而更全面的提高療效預(yù)測(cè)模型的穩(wěn)定性。當(dāng)然，如果因特殊原因無(wú)法開(kāi)展多中心研究，亦可分階段采集數(shù)據(jù)，將同一中心不同時(shí)間段采集的多批次數(shù)據(jù)縱向比較，提高其穩(wěn)定性。

2.3 采用的預(yù)測(cè)研究的數(shù)據(jù)處理方法介紹

機(jī)器學(xué)習(xí)[36]（Machine Learning，ML）是一門(mén)多領(lǐng)域交叉學(xué)科，涉及概率論、統(tǒng)計(jì)學(xué)、逼近論、凸分析、算法復(fù)雜度理論等多門(mén)學(xué)科，專門(mén)研究計(jì)算機(jī)怎樣模擬或?qū)崿F(xiàn)人類的學(xué)習(xí)行為，以獲取新的知識(shí)或技能，重新組織已有的知識(shí)結(jié)構(gòu)使之不斷改善自身的性能。應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法處理多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)，用以分類診斷疾病和預(yù)測(cè)療效，是神經(jīng)成像近年來(lái)發(fā)展的熱點(diǎn)。目前機(jī)器學(xué)習(xí)算法主要分為有監(jiān)督和無(wú)監(jiān)督兩大類，運(yùn)用于疼痛評(píng)估的主要是有監(jiān)督算法，如支持向量機(jī)（Support vector machine，SVM）、高斯似然分類（Guassian probabilistic classification，GPC）、相關(guān)向量機(jī)（Relevance vector machine，RVM）、最小絕對(duì)收縮選擇算子正則化主成分回歸（Least absolute shrinkage and selection operator-regularized principal components regression，LASSO-PCR）、組正則化個(gè)體預(yù)測(cè)（Groupregularized individual prediction，GRIP）、稀疏邏輯斯蒂回歸（Sparse logistic regression，SLR）、K 最近鄰（K nearest neighbor，KNN）、對(duì)角二次判別分析（Diagonal quadratic discriminate analysis，DQDA）。然而每種算法都各有其優(yōu)缺點(diǎn)，有些算法適用于小樣本分析，如GPC、SVM又如與SVM相比，RVM泛化能力較好，參數(shù)可以自動(dòng)賦值，但其訓(xùn)練時(shí)間比SVM 長(zhǎng)，且RVM 訓(xùn)練時(shí)，相關(guān)向量增長(zhǎng)速度比SVM 慢[37]?？傊跀?shù)據(jù)分析處理時(shí)，應(yīng)根據(jù)研究目的、數(shù)據(jù)特點(diǎn)，結(jié)合各種算法的優(yōu)缺點(diǎn)選擇合適的數(shù)據(jù)處理辦法以得到更準(zhǔn)確客觀的研究結(jié)果。

3 小結(jié)和展望

偏頭痛作為臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以其高發(fā)病率及對(duì)患者工作、生活的顯著影響成為目前重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。針刺這一健康安全的綠色療法被廣泛運(yùn)用于偏頭痛的預(yù)防和治療。雖然大量古代文獻(xiàn)和現(xiàn)代臨床研究均已肯定了針刺治療偏頭痛的療效，但針灸臨床療效差異仍然是目前針灸臨床醫(yī)生診療中遇到的常見(jiàn)問(wèn)題。除了針刺操作相關(guān)因素，如針具粗細(xì)、針刺深淺、針刺手法等，個(gè)體差異亦是影響針刺臨床療效差異的另一個(gè)不容忽視的關(guān)鍵因素。

近年來(lái)，運(yùn)用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在探討疾病的發(fā)病機(jī)制及針刺機(jī)理方面取得了很大的進(jìn)展，隨著人工智能的普及，越來(lái)越多的研究開(kāi)始運(yùn)用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)，以期為客觀量化個(gè)體因素導(dǎo)致的臨床療效差異提供可視化證據(jù)。因此，在傳統(tǒng)的望聞問(wèn)切、八綱辨證、經(jīng)絡(luò)辨證的基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，從病人自身角度出發(fā)，把握病人的個(gè)體差異和疾病本質(zhì)以遣穴用針，將有助于節(jié)約醫(yī)療資源、減少無(wú)效針刺、提高臨床療效。

針刺鎮(zhèn)痛是目前針灸研究最多、最深入的領(lǐng)域，在阿片危機(jī)的背景下，針刺這一非藥物療法應(yīng)用潛力巨大，因此今后的研究不應(yīng)僅僅局限于針刺治療偏頭痛，還應(yīng)擴(kuò)大疾病范疇，對(duì)其它疼痛類疾病也開(kāi)展相關(guān)的療效預(yù)測(cè)研究。此外，由于臨床疾病復(fù)雜多變，治療手段也各有側(cè)重，所以除了針刺這一常見(jiàn)治療方式外，未來(lái)的研究還可以多關(guān)注灸法、罐法等其它中醫(yī)特色療法，這對(duì)于降低醫(yī)療成本、優(yōu)化治療方案和提高臨床療效都具有重要意義。