單克隆抗體治療骨質(zhì)疏松癥治療中的研究進展

楊洲，高靜媛

（1.華北理工大學附屬醫(yī)院老年醫(yī)學，河北 唐山 063000；2.華北理工大學附屬醫(yī)院全科，河北 唐山 063000）

0 引言

骨質(zhì)疏松（OP）是一種全身骨代謝性疾病，其特征是骨量減少，骨強度下降，骨脆性增加進而導致骨折風險增加[1]。研究顯示，每年會有890萬以上的患者因骨質(zhì)疏松發(fā)生骨折，并影響著全球2億多人[2]。隨著社會老齡化的發(fā)展，其的患病人數(shù)逐年增加，嚴重加重了公共衛(wèi)生的經(jīng)濟負擔。因此，如何預防和治療骨質(zhì)疏松成為當前醫(yī)學的研究熱點。然而目前臨床上治療骨質(zhì)疏松的藥物主要分為兩類：骨吸收抑制劑和促進骨形成藥物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素和雙膦酸鹽的骨吸收抑制劑以及促進骨形成的藥物特立帕肽。盡管患者可能會受益于藥物治療以降低骨折風險，但骨質(zhì)疏松癥的診斷不足，治療不足。開處方后，許多患者沒有正確服藥或服藥時間不足以受益。與具有良好依從性和持久性的患者相比，依從性差并持續(xù)接受骨質(zhì)疏松癥治療的患者發(fā)生骨折的風險更高，醫(yī)療費用更高。改善骨質(zhì)疏松癥臨床療效的嘗試包括延長給藥間隔，簡化給藥方案和不頻繁的皮下（SC）注射[3]。

Denosumab是首個被批準用于治療骨質(zhì)疏松癥的單克隆抗體。由于目前對關(guān)于骨質(zhì)疏松相關(guān)信號通路RANK/RANKL/OPG 通路、Wnt/β-catenin 通路、PTH通路、NF-κB通路的研究的不斷發(fā)展研究。針對這些信號通路的其他單克隆抗體療法也正處于開發(fā)當中由于骨質(zhì)疏松癥等與骨相關(guān)的疾病。本篇綜述主要是對單克隆抗體療法在骨質(zhì)疏松癥治療中當前和未來可能作用的綜述。

1 RANKL的單克隆抗體

Denosumab是對RANKL具有高親和力和特異性的完全人單克隆抗體(IgG2免疫球蛋白同種型)。它是核因子-κB配體(RANKL)受體激活劑，結(jié)合并抑制成骨細胞產(chǎn)生的RANKL，進而降低RANKL與破骨細胞受體RANK的結(jié)合，從而減少破骨細胞介導的骨吸收和骨轉(zhuǎn)換[4]。Denosumab首次批準以每6個月皮下注射60 mg的劑量治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥后，隨后以相同的劑量獲得批準：i)男性骨質(zhì)疏松癥ii)糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥iii)骨量低的女性接受佐劑治療芳香化酶抑制劑治療乳腺癌和iv)雄激素剝奪治療低骨量男性非轉(zhuǎn)移性前列腺癌。此外，狄諾塞麥在不同治療方案中已顯示出可治療其他疾病的功效，例如，骨轉(zhuǎn)移，骨Paget病，纖維增生，骨的血管壞死，骨髓水腫和多發(fā)性骨髓瘤[5]。

Denosumab的藥效已通過測量骨轉(zhuǎn)換標記（BTM）進行了評估，其中骨轉(zhuǎn)換標記包括骨吸收標記N-端肽（NTX）和骨形成標記1型膠原蛋白N端前肽(PINP)、骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）。關(guān)于BTM，在骨質(zhì)疏松癥每6月骨折率降低評估(fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months, FREEDOM) 試驗中，狄諾塞麥皮下注射1、6和36個月后CTX中位數(shù)分別降低了86%，72%和72%。同時PINP的濃度中位數(shù)分別降低了18%，50%和76%。關(guān)于BMD，進行為期10年的FREEDOM 試驗完成后發(fā)現(xiàn)，腰椎（LS）和全髖部（TH）的BMD分別比基線BMD累計增加了21.7%和9.2%,在治療的整個過程中，骨量逐漸增加而沒有平臺效應[6-7]。

有臨床研究證明地諾單抗的停用會導致其BTM和BMD療效迅速逆轉(zhuǎn)。Denosumab皮下注射后六個月，BTM迅速增加，且個體間存在一定差異，但BTM的平均值在上次注射后9個月超過其基線值，并一直升高，直到最后一次注射后約30個月緩慢降至基線水平[8]。組織形態(tài)計量學研究也證實了地諾單抗對骨骼重構(gòu)的可逆作用，該研究表明，終止用地諾單抗治療兩年的女性的骨骼重塑水平與未經(jīng)治療的絕經(jīng)后女性相似[9]。隨后，醫(yī)學界擔心地諾單抗終止后是否會導致骨折風險增加。在FREEDOM及其延伸研究 (extension studies)中，停用狄諾單抗（60.7%）時經(jīng)歷多次VFx的患者比例更高，越來越多的病例報告描述了地諾單抗戒斷后出現(xiàn)多個(≥2)VFx，不考慮替代療法就不應停止Denosumab[10]。

許多科學學會已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于這個主題[11]。為了限制這種風險，目前建議繼續(xù)使用地諾單抗治療或在停止地諾單抗時開出有效的雙膦酸鹽處方。對于骨折風險較低的患者，Denosumab治療的持續(xù)時間較短（即最長2.5年）可以口服雙膦酸鹽治療1-2年。如果以前對口服雙膦酸鹽不耐受，預期依從性差或在多藥治療，則唑來膦酸鹽可以給予一次，如果骨轉(zhuǎn)換率仍然過高，則可以重復使用。用地諾單抗治療較長時間（即超過2.5年）或骨折風險持續(xù)高的患者應接受唑來膦酸鹽治療。在正在進行的關(guān)于最佳雙膦酸鹽治療方案的隨機對照試驗的結(jié)果之前，BTM可以為唑來膦酸鹽治療的時間和持續(xù)時間提供臨床指導。目前不建議在地諾單抗停藥后開始使用特立帕肽治療。

2 硬化蛋白的單克隆抗體

Wnt途徑是骨骼重塑的關(guān)鍵因素，其活化刺激骨形成并抑制骨吸收。硬化蛋白（Wnt途徑的天然拮抗劑）是骨細胞分泌的糖蛋白，它的發(fā)現(xiàn)促進了Romosozumab（一種針對硬化蛋白的人類單克隆抗體）以及其他抗硬化蛋白抗體的發(fā)展。盡管Wnt /β-catenin信號傳導途徑是整個生命過程中發(fā)揮重要作用，但硬化素在骨細胞中特異性表達。因此，該藥物有望影響骨骼形成而不會影響其他過程[12]。Romosozumab（Evenity）是一種人源化的單克隆抗硬化蛋白抗體，可抑制Wnt信號通路，從而促進骨形成并抑制骨吸收。Romosozumab于2019年獲得FDA批準，以每月皮下注射210毫克的劑量治療具有骨折的高風險的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女[13]。

在臨床I期單劑量研究中首次對72位健康男性和絕經(jīng)后女性受試者進行，通過皮下或靜脈內(nèi)注射不同劑量的AMG 785（羅莫唑單抗的前身）后PINP、骨鈣素（osteocalcin）等骨形成標志物增加，骨吸收標志物sCTX以劑量依賴性方式降低[14]。在臨床II期研究中，Michael等人對419名絕經(jīng)后婦女皮下注射五種不同Romosozumab給藥方案（每月70、140、210 mg，每3個月140或210 mg或安慰劑注射）。此外，開放標簽研究組的患者接受了阿侖膦酸鹽或特立帕肽治療。關(guān)于BTM，骨形成標記PINP值在Romosozumab皮下注射4周后達到峰值，此后，骨形成標記降低甚至低于基線水平。骨吸收標記N-端肽（NTX）在皮下注射Romosozumab后一周內(nèi)下降，并在整個研究期間一直低于基線值。關(guān)于BMD，所有給藥方案治療12月后，腰椎BMD水平下均增加。其中每月210 mg劑量增加11.3%，這明顯高于阿侖膦酸鹽的4.1%和特立帕肽的7.1%[15]。在一項隨機開放標簽的III期研究中，還已經(jīng)將Romosozumab的治療效果與teriparatide的治療效果進行了比較。接受阿侖膦酸鹽治療至少3年的346名絕經(jīng)后婦女被隨機分配接受Romosozumab（210 mg /月）或特立帕肽（20 μg /天）。在12個月的治療中，與特立帕肽組相比，接受Romosozumab組的髖部BMD顯著更高[16]。在另外一項隨機，對照，雙盲的臨床III期研究中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的骨折研究（FRAME）將7180名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女受試者隨機分配到每月皮下注射210毫克Romosozumab組和安慰劑組兩組，持續(xù)12個月治療，所有受試者后改用每6個月皮下注射60 mg地諾單抗持續(xù)治療12個月。在前12月時，Romosozumab組的椎骨骨折發(fā)生率降低了73%，臨床骨折發(fā)生率降低了36%。24月時，開始使用Romosozumab后改用Denosumab組，其椎骨骨折風險降低了75%。在BMD方面，開始使用Romosozumab并改用Denosumab組的FRAME參與者中，BMD升高更高[17]。

另一項抗硬化蛋白抗體Blosozumab的安全性和耐受性已在一項隨機，安慰劑對照試驗中研究，使用單次或多次遞增劑量治療8周。絕經(jīng)后婦女皮下或靜脈注射Blosozumab組骨形成標記增加，骨吸收減少;85天后，腰椎的BMD升高。[18]。在臨床II期研究中對120名BMD較低的絕經(jīng)后婦女進行隨機，雙盲，對照試驗研究了皮下注射不同劑量的Blosozumab后的藥效。在首次皮下注射Blosozumab后4周，骨形成標記P1NP增加達到峰值；骨吸收標記CTX減少并持續(xù)保持。停止治療后隨訪發(fā)現(xiàn)BMD逐漸下降，然而，1年后，腰椎和全髖BMD仍高于最初接受安慰劑治療組的婦女[19]。在臨床II期研究中，與安慰劑組相比，Blosozumab的注射部位反應更為嚴重；在Blosozumab組中也可以觀察到輕度短暫無癥狀的血清鈣減少。由于注射部位的反應，在Recker等人進行的研究中，禮來公司開發(fā)了替代配方。但是，在第二階段研究中，注射部位反應仍然發(fā)生。該公司的發(fā)布聲明，因Blosozumab制劑不可耐受性所以沒用完成II期研究[20]。

羅莫單抗的注冊商標為Evenity。日本是第一個批準“Evenity”的國家。在韓國和澳大利亞，Evenity被批準用于治療高骨折風險的男女骨質(zhì)疏松癥。在加拿大，可以使用Evenity治療高骨折風險的骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后婦女。自2019年4月起，根據(jù)處方信息“Evenity可能增加心肌梗塞，中風和心血管死亡的風險。因此在前一年內(nèi)患有心肌梗塞或中風的患者，不應采取Evenity治療。如果患者在治療過程中發(fā)生心肌梗塞或中風，應立即停止使用Evenity?！痹跉W洲，Evenity的批準日期為2019-12-12。適應癥為“具有高骨折風險的絕經(jīng)后婦女的嚴重骨質(zhì)疏松癥的治療”[21]。

3 總結(jié)

本研究描述了目前可用于治療骨質(zhì)疏松癥的單克隆抗體藥物，以及新批準和仍在開發(fā)中的單克隆抗體藥物。當前，有多種藥物可用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。大多數(shù)臨床指南會支持將雙膦酸鹽作為地諾單抗的初始治療過程，并使用地諾單抗治療那些對雙膦酸鹽治療不耐受或失敗的患者。合成代謝類藥物通常用于治療具有高骨折風險的骨質(zhì)疏松患者。對于用于治療骨質(zhì)疏松癥的單克隆抗體藥物的新療法，我們需要進行更多的研究，來繼續(xù)產(chǎn)生具有改進的功效和安全性的藥物和方法。開發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松癥的單克隆抗體藥物不僅是增加骨量，還在于改善骨骼質(zhì)量和降低骨折率。