中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在腎臟疾病中的研究進(jìn)展

郭姍姍，胡桂才

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000）

1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞

眾所周知，中性粒細(xì)胞是機(jī)體抵御感染的第一道防線，與炎癥反應(yīng)的啟動緊密相關(guān)。中性粒細(xì)胞的這種功能主要是通過吞噬作用、細(xì)胞內(nèi)降解、顆粒釋放以及形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱來實(shí)現(xiàn)的，中性粒細(xì)胞經(jīng)刺激后可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子。此外，中性粒細(xì)胞直接與樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞相互作用，從而增強(qiáng)或下調(diào)先天免疫和適應(yīng)性免疫[1]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要組成成分，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞均來源于骨髓，分別在胸腺和骨髓中發(fā)育成熟，前者起著免疫調(diào)節(jié)、吞噬病毒等多重作用，后者以產(chǎn)生抗體的功能去執(zhí)行免疫功能。

由于受到檢測技術(shù)和成本的限制,傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-a、白細(xì)胞介素-6在臨床中還沒有得到廣泛的應(yīng)用[2]。NLR由外周血細(xì)胞結(jié)果計算得出，與其他白細(xì)胞參數(shù)相比，其受到生理、物理和血液樣本處理等因素的影響小[3]，且操作簡單、價格低廉，被用來判斷各種疾病預(yù)后。

2 NLR與慢性腎臟病及相關(guān)并發(fā)癥

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常≥3個月，包括出現(xiàn)腎臟損害標(biāo)志（蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)疾病、組織學(xué)檢查異常及影像學(xué)檢查異常）或有腎移植病史，伴或不伴有腎小球濾過率（Glomerular filtration rate GFR）下降；或不明原因腎小球濾過率下降（＜60mL/min）≥3個月。CKD是世界各國面臨的公共衛(wèi)生問題，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不完全明確，有研究證明CKD發(fā)生與動脈粥樣硬化血栓形成加速、止血作用改變、炎癥活動增強(qiáng)和免疫反應(yīng)受損有關(guān)[4]。細(xì)胞內(nèi)外氧源性自由基活動及由此導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)也可以造成腎臟損傷[5]。由此說明，CKD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)。

NLR作為當(dāng)下新型指標(biāo)，前者反應(yīng)體內(nèi)炎癥狀態(tài)，后者反應(yīng)機(jī)體應(yīng)激和營養(yǎng)狀態(tài)，近年來NLR常用作判斷CKD患者預(yù)后不良的指標(biāo)。一項有關(guān)慢性腎臟病的meta分析顯示，NLR與CKD患者全因死亡風(fēng)險和發(fā)生心血管事件風(fēng)險有關(guān)[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)，NLR與腎臟病分期有關(guān)，分期越高，NLR值越高[7]。一項涉及多個省市及臨床中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ESRD發(fā)生率隨著NLR值的增加而增加，且在調(diào)整了ESRD危險因素及基線GFR及人口統(tǒng)計學(xué)差異后，基線NLR值與慢性腎臟病4期患者發(fā)生終末期腎病獨(dú)立相關(guān)（95%CI：1.1-4.1）[8]。大量研究發(fā)現(xiàn)，NLR與傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物存在相關(guān)性，Okyay等人研究證明，CKD患者NLR值顯著高于健康對照組，且與傳統(tǒng)生物標(biāo)志物白細(xì)胞介素6和超敏C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)[9]。NLR作為炎癥標(biāo)志物一種，獲取簡單，可以反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)，且證明與CKD預(yù)后不良有關(guān)，在臨床中被廣泛應(yīng)用，但能否替代傳統(tǒng)標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。

眾所周知，心血管疾病是CKD患者常見死亡原因，研究發(fā)現(xiàn)，NLR與慢性腎臟病患者心血管不良預(yù)后有關(guān)，Yalcin等人通過對225例3-5期未透析的CKD患者進(jìn)行39個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，66人發(fā)生心血管事件，COX回歸分析證明NLR是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。ROC曲線顯示，NLR判斷CKD患者發(fā)生不良心血管事件界值為3.76，其敏感性80.3%、特異性91.8%，曲線下面積為0.933[7]。綜上所述，NLR作為炎癥標(biāo)志物之一，與傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)存在顯著相關(guān)性，且價格便宜，被廣泛用于評估CKD患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)、判斷CKD患者預(yù)后及發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險。

3 NLR與糖尿病腎病

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是終末期腎病常見原因之一，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和由此導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可加速糖尿病腎病進(jìn)展[10]。越來越多的研究表明炎癥在糖尿病腎病的發(fā)病中起重要作用。探索炎癥和糖尿病腎病關(guān)系的一系列研究證實(shí)，傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素-6等與糖尿病腎病發(fā)生有關(guān)[11]。NLR從簡單的血常規(guī)結(jié)果中計算獲得，因其反應(yīng)外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的平衡，所以與其他白細(xì)胞參數(shù)相比，穩(wěn)定性更高。而相關(guān)研究也表明NLR與傳統(tǒng)生物標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白正相關(guān)[12]。眾所周知，尿微量白蛋白是糖尿病患者腎功能不全的早期表現(xiàn)，研究表明，NLR與尿微量白蛋白水平呈正相關(guān)（r=0.396），與腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.298）[13]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者中NLR中高三分位組發(fā)生不良事件結(jié)局的人數(shù)較多,當(dāng)對其他混雜因素進(jìn)行獨(dú)立分析時，發(fā)現(xiàn)在存在其他變量情況下（血紅蛋白、年齡、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、充血性心衰），NLR仍是預(yù)測腎功能不良的炎癥指標(biāo)[14]。Ciray等對114名2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，54.3%的患者出現(xiàn)糖尿病腎病，NLR比值與非糖尿病腎病患者相比較高，還發(fā)現(xiàn)，NLR與C反應(yīng)蛋白、微量白蛋白尿呈正相關(guān)，eGFR與NLR呈負(fù)相關(guān)[15]。meta分析結(jié)果顯示，DN患者與非DN患者相比，NLR、MPV（平均血小板體積）水平顯著升高（95%CI分別為0.43-0.83、95%CI:0.36-1.25）[16]。以上研究均表明，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)病中起重要作用，NLR可作為預(yù)測DN預(yù)后的廉價生物標(biāo)志物。

4 NLR與急性腎損傷

急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是指短時間內(nèi)腎功能迅速減退而引起的臨床綜合征，急性腎損傷的發(fā)生常與有效循環(huán)血容量不足、腎毒性藥物應(yīng)用，重癥感染、尿道梗阻、創(chuàng)傷有關(guān)，其診斷主要依靠肌酐和尿量。一些預(yù)測急性腎損傷的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物如腎臟損傷分子-1（KIM-1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP7）、金屬蛋白酶組織抑制因子-2（TIMP-2）、Tamm-Horsfall蛋白、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂鈣素（NGAL）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子受體-1（TNF-r1）等，可以定位腎單位的特定區(qū)域損傷及炎癥反應(yīng)[17]，但因其操作復(fù)雜及檢測成本較高，很少在臨床中應(yīng)用，NLR作為新型標(biāo)志物熱點(diǎn)，已被用做評估AKI患者預(yù)后指標(biāo)?；诰彭椦芯康乃C萃分析表明，NLR可能是AKI早期檢測的有效生物標(biāo)志物[18]。Palar及他的同事研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前及術(shù)后第一天NLR及C反應(yīng)蛋白是預(yù)測行冠狀動脈旁路移植術(shù)患者發(fā)生急性腎損傷的有效生物標(biāo)志物[19]。因此，NLR由于其操作簡單、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，可以作為欠發(fā)達(dá)地區(qū)及早診斷AKI及判斷預(yù)后的指標(biāo)。

5 NLR與狼瘡腎炎

狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus SLE）常見的腎臟損害，也是我國終末期腎病的常見原因，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，尚不完全明確，已有的研究已經(jīng)證明其發(fā)病與免疫復(fù)合物沉積及由此導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)下腎活檢仍是診斷LN的金標(biāo)準(zhǔn)，但因腎活檢是有創(chuàng)操作，所以在臨床上尋找實(shí)驗室指標(biāo)來判斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生腎臟損害迫在眉睫。NLR作為獲取方便的指標(biāo)，許多研究表明NLR可以作為預(yù)測LN的無創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)。Bora等研究就發(fā)現(xiàn)，SLE中腎臟受累組其NLR高于未受累組。NLR大于1.93來區(qū)分是否患有腎炎，其敏感性83%、特異性54%[20]。Qin等人研究也證實(shí)NLR在狼瘡腎炎中顯著升高[21]。國內(nèi)一項研究表明，LN活動亞組患者補(bǔ)體C3、C4與LN穩(wěn)定組相比較低，而NLR、PLR高于穩(wěn)定組，兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異[22]。除此之外，大量研究還發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）、血沉與NLR呈正相關(guān)[21-23]。由上我們猜測NLR可以作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生LN的預(yù)測因子，但能否作為LN患者疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)仍需大量臨床研究來證實(shí)。

6 NLR與造影劑腎病

造影劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）主要指暴露于造影劑后導(dǎo)致急性腎功能不全，48-72小時內(nèi)血肌酐較基礎(chǔ)值升高≥25%或絕對值升高≥0.5mg/dl為診斷金標(biāo)準(zhǔn)[24]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，目前尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生與氧化應(yīng)激、腎實(shí)質(zhì)缺氧、血管收縮、造影劑直接毒性作用有關(guān)[24-26]。CIN與住院高花費(fèi)、死亡率、發(fā)生終末期腎病風(fēng)險有關(guān)[27-28]。CIN還是我國急性腎損傷常見病因之一，因此早期識別有發(fā)生造影劑腎病風(fēng)險的患者是預(yù)防腎臟損傷的關(guān)鍵。一項關(guān)于急性ST段抬高型心肌梗死患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后發(fā)生造影劑腎病的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生CIN的患者其NLR值和C反應(yīng)蛋白較未發(fā)生的高，且隨著CIN分級的增高，NLR水平呈上升趨勢。多元Logistic回歸分析顯示，高齡、糖尿病、基礎(chǔ)腎功能差、大量造影劑、高NLR是CIN的獨(dú)立預(yù)測因素。NLR＞6.35預(yù)測CIN的敏感性和特異性分別為75%和65%。該研究就表明了NLR是急性ST段抬高型心肌梗死患者行冠狀動脈介入治療后發(fā)生CIN的獨(dú)立預(yù)測因子，因此早期采取預(yù)防措施可預(yù)防CIN的發(fā)生[29]。另外Alparslan等的研究發(fā)現(xiàn)在急性非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者中NLR是造影劑誘導(dǎo)的腎病的獨(dú)立危險因素，CIN患者其住院死亡率顯著高于非CIN患者[30]。因此早期識別高危人群有助于減少CIN發(fā)生及降低急性冠脈綜合征患者的住院死亡率，這提示我們在臨床工作中，行冠脈介入治療前，對高?；颊咛崆敖o予補(bǔ)液、碳酸氫鈉堿化尿液及治療過程中減少造影劑劑量有助于減少CIN發(fā)生。

7 小結(jié)與展望

NLR作為炎癥家族中的一員，與其他傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)相比，更具穩(wěn)定性，且價格低廉，在臨床中應(yīng)用甚廣，大量研究發(fā)現(xiàn)，NLR與慢性腎臟病、糖尿病腎病、狼瘡腎炎、造影劑腎病預(yù)后及心血管并發(fā)癥有關(guān)，可以作為判斷疾病預(yù)后的指標(biāo)。通過本文論述，希望能為臨床工作提供思路，及早地發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒎e極進(jìn)行干預(yù)，以達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的。