匹多莫德用于慢性或反復發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染安全性和有效性綜述

胡開方，萬仞，毛宏亮，張鑫，王旻昊

（江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠，江蘇 蘇州 215168）

0 前言

反復呼吸道感染與尿路感染是嚴重影響患者健康與生活質(zhì)量的疾病，而且近年來發(fā)病率高。反復呼吸道感染是兒童常見病，發(fā)病率高達20%[1]。尿路感染是所有細菌感染中最為常見的，從新生兒到老年人等人群均可發(fā)生，生育年齡段婦女尤為常見，發(fā)病率約占人口的2%[2]。患者反復感染多與機體免疫功能低下有關，而單用抗病毒或抗菌藥并不能有效治療反復感染。

芙露飲?（匹多莫德口服溶液）作用機理清晰而明確，與其他免疫增強劑相比可更全面增強非特異性免疫和特異性免疫。芙露飲?具有明確的藥代動力學研究，口服吸收迅速，1.9小時血藥濃度達峰值，生物利用度高，口服生物利用度為45%[3]。在臨床上，芙露飲?匹多莫德用于慢性或反復發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染的輔助治療，能夠顯著減輕癥狀、縮短病程、減少抗生素等藥物使用，同時減少復發(fā)次數(shù)，國內(nèi)外充足的循證醫(yī)學證據(jù)均證實了匹多莫德應用于兒童和成人的療效及安全性。同時，匹多莫德是《兒童反復上呼吸道感染臨床診治管理專家共識2017》[4]和《兒童急性上呼吸道感染臨床路徑釋義2018》的推薦藥物。

1 產(chǎn)品藥學優(yōu)勢

1.1 芙露飲與普利莫口服液生物等效

沈博宇[5]等學者通過生物等效性評價研究表明，江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠提供的芙露飲?匹多莫德口服溶液（受試制劑）與意大利原研普利莫口服液在Beagle犬體內(nèi)藥代動力學生物等效。

1.2 高效安全、不良反應少

胡儀吉[6]等學者多中心觀察匹多莫德治療小兒呼吸道感染，結果顯示其不良反應主要是輕度消化道癥狀（腹瀉、嘔吐）及皮疹，停藥后消失，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應，不良反應與年齡有關，年齡越大不良反應越少。其結果顯示匹多莫德用于2歲以上的患者是安全的。

壽飛燕[3]等學者研究匹多莫德治療反復尿路感染時，結果顯示，匹多莫德治療反復尿路感染療效確切，改善癥狀明顯，降低復發(fā)率，且不良反應少，可供臨床安全推廣。

1.3 藥代動力學優(yōu)勢

匹多莫德口服溶液分子量小，進入人體后吸收迅速，生物利用度高達45%，半衰期4h，胃腸道粘膜的滲透性高，結構穩(wěn)定性好，口服后不被消化酶水解，體內(nèi)不被代謝，幾乎完全以原型經(jīng)尿液排泄，不影響肝臟?？诜o藥后，血漿濃度和匹多莫德劑量呈線性關系。平均口服匹多莫德（400 mg）后的血漿濃度峰值時間（Tmax）為1.8 h。匹多莫德的血漿清除率為5L/h，表觀分布體積為30L，未被代謝。重復給藥后，沒有藥物積聚，也沒有自我誘導的證據(jù)[8]。

2 產(chǎn)品經(jīng)濟性優(yōu)勢

2.1 減少復發(fā)，療程費用低，減少經(jīng)濟負擔

根據(jù)眾多臨床研究表明，使用芙露飲?匹多莫德口服液能夠減少疾病的復發(fā)，縮短病程、減少患者住院時間，可以明顯減輕患者家庭經(jīng)濟負擔，減少支出。

蘇州兒童醫(yī)院難治性肺炎支原體的臨床試驗（文章發(fā)表在2008年《臨床兒科雜志》第7期）[7]顯示：芙露飲治療組相比較對照組，治療6個月后，芙露飲組可以明顯減少平均病情反復次數(shù)，持續(xù)時間，使用抗生素時間，節(jié)省了住院及治療費用。

3 臨床信息

3.1 藥物依從性高

胡儀吉[6]等學者進行匹多莫德治療小兒呼吸道感染的單盲多中心臨床試驗研究結果顯示匹多莫德的藥物口感好，患者樂意接受，依從性達到100%。

3.2 臨床療效與安全性

3.2.1 臨床優(yōu)勢

芙露飲?匹多莫德口服溶液是全新的化學合成免疫調(diào)節(jié)劑，純?nèi)斯ず铣?，安全可靠，提高機體免疫。傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑（比如胸腺肽、脾氨肽）多為動物組織提取的多肽，由于胃腸道粘膜的低滲透性和胃腸道酶的降解作用，導致口服生物利用度低。

芙露飲?可以使機體免疫功能復常乃至好轉(zhuǎn)，機理是通過調(diào)節(jié)機體特異性細胞免疫、體液免疫以及非特異性免疫，提高機體清除病原體的能力，簡潔促進細菌或病毒的清除。根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫重點城市醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)顯示，江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司市場占有率位居全國前列。

芙露飲?可以很好的預防呼吸道和泌尿道急性感染，防治反復呼吸道感染和尿路感染免疫。例如本次新型冠狀病毒的感染，有不少診療方案中提到預防病毒感染，平時要增加自身免疫力，除了充足的營養(yǎng)和運動之外，藥物可以作為有效、快速提升機體自身免疫力的重要保障，縮短病情，減輕癥狀。

3.2.2 匹多莫德口服溶液治療慢性或反復呼吸道感染/慢性或反復尿路感染的主要臨床試驗

（1）匹多莫德口服溶液治療慢性或反復呼吸道感染的主要臨床試驗

一項基于310個RCTs兒童應用匹多莫德有效性的系統(tǒng)評價[9]結果顯示對于反復呼吸道感染患兒使用常規(guī)治療加上匹多莫德，匹多莫德可縮短退熱時間[MD=-1.47，95%CI(-1.77,-1.17)，P＜0.05]、減少再次感染次數(shù)[MD=-2.79， 95%CI (-3.12,-2.46)，P＜0.05]、縮短再次感染時間[MD=-4.15，95%CI (-4.72,-3.58)，P＜0.05]、提高治療有效率[RR=1.28，95%CI(1.25,1.31)，P＜0.05]、縮短咳嗽緩解時間[MD=-1.41，95%CI (-1.69, -1.12)，P＜0.05]、縮 短 肺 啰 音 消 失 時 間[MD=-1.40，95%CI (-1.62,-1.17)，P＜0.05]、縮 短 感 染 持 續(xù) 時 間[MD=-1.46，95%CI(-1.76,-1.16)，P＜0.05]、縮 短 扁 桃 體 腫 大 時 間[MD=-0.91，95%CI (-1.26, -0.57)，P＜0.05]、縮 短 住 院 時 間[MD=-2.26，95%CI (-2.49, -2.03)，P＜0.05]、縮短抗生素使用時間[MD=-1.77，95%CI (-2.41,-1.14)，P＜0.05]、縮短咽痛消失時間[MD=-1.36，95%CI (-1.66, -1.06)，P＜0.05]，差異均有統(tǒng)計學意義。

一項關于應用免疫刺激劑匹多莫德治療小兒反復呼吸道感染的基于29個隨機對照試驗的meta分析[10]結果顯示：共納入4344名兒童患者的薈萃分析表明，與常規(guī)治療相比，經(jīng)過匹多莫德治療，較低呼吸道感染的參與者比例顯著增加（RR 1.59；95%CI 1.45-1.74，P＜0.00001）。匹多莫德能顯著縮短咳嗽和發(fā)熱的持續(xù)時間。匹多莫德治療組可以顯著減少呼吸道感染的復發(fā)和使用抗生素。匹多莫德的給藥可能顯著增加免疫系統(tǒng)的活性，從而降低RRTI患兒復發(fā)的風險，且匹多莫德給藥是安全的，不會增加任何原因的不良事件風險（RR=1.05，95%CI 0.72-1.54，P=0.80）。

（2）匹多莫德口服溶液治療慢性或反復尿路感染的主要臨床試驗

一項匹多莫德口服溶液治療反復尿路感染的臨床試驗[11]，研究結果表明匹多莫德對反復發(fā)作的感染治療效果明顯，可減少復發(fā)、縮短病程。

學者林大東[12]研究匹多莫德對女性非淋菌性尿道炎患者生殖道局部免疫的影響，結果顯示匹多莫德可以有效改善女性非淋菌性尿道炎（NGU）患者生殖道局部免疫狀態(tài)，提高NGU的治愈率，減少復發(fā)。

4 免疫調(diào)節(jié)劑已進入的臨床指南/共識

中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童耳鼻咽喉專業(yè)委員會2017年發(fā)布的《兒童反復上呼吸道感染臨床診治管理專家共識》[4]指出免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德可用于預防兒童反復上呼吸道感染。

陳莉娜，劉瀚旻學者在《兒童反復呼吸道感染合理用藥》[13]中指出可以采用免疫增強劑匹多莫德治療兒童反復呼吸道感染。

Schaad U B, Esposito S, Razi C H學者[14]指出對于反復呼吸道感染，免疫刺激劑（也稱為免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強劑）是有效的補充措施，可與疫苗一起使用，以增強或調(diào)節(jié)患者的先天免疫反應。免疫刺激劑通過預防其他感染，對患者的長期預后有有益的影響。與疫苗不同的是，疫苗能刺激對特定抗原的免疫，它們的作用不是特異性的，而是在宿主體內(nèi)誘導“預警”狀態(tài)，并增強一般免疫反應。由于某些免疫刺激劑能夠觸發(fā)對呼吸道病原體的免疫反應，它們特別適合兒童（對他們來說，這些免疫功能仍在成熟）。其中作為合成化合物免疫刺激劑匹多莫德可應用于預防反復呼吸道感染。

中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組發(fā)布的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[15]建議除應用合適的控制治療藥物外，可聯(lián)合應用免疫調(diào)節(jié)劑用于反復呼吸道感染誘發(fā)喘息發(fā)作及哮喘控制不良導致的呼吸道感染風險增高的患兒，以改善呼吸道免疫功能。

中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組《中華兒科雜志》編輯委員會《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[16]建議處理反復上呼吸道感染時，必要時給予針對性的免疫調(diào)節(jié)劑。

趙寧主任等專家在2019年最新發(fā)布的《匹多莫德：在呼吸道感染中的藥理學特性和臨床療效綜述》[8]中顯示：“研究不僅證實匹多莫德可降低再感染率，減少與RTI相關的癥狀的數(shù)量和嚴重程度，還可以減少就診時間和住院時間、抗生素和解熱藥物的使用，并且減少學校/幼兒園/工作缺勤的時間，從而減輕了疾病負擔并提高了生活質(zhì)量。因此，對于RTI兒童和成人患者，匹多莫德是一種有用的選擇?！?/p>

從藥品綜合評價角度，據(jù)眾多臨床研究表明，使用芙露飲?匹多莫德口服液能夠減少疾病的復發(fā)，縮短病程、減少患者住院時間，可以明顯減輕患者家庭經(jīng)濟負擔，減少支出。

綜上所述，芙露飲?匹多莫德口服溶液具有臨床價值高、藥物經(jīng)濟性高的優(yōu)勢，劑量精準，方便吞咽，特別適合兒童與老年患者使用。