探討CA125與月經(jīng)周期及婦科良性疾病的關(guān)系

李佳瑜，莫紅梅

（深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

0 引言

糖鏈多肽抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）是一種相對(duì)分子質(zhì)量為200000的糖蛋白，CA125是胚胎發(fā)育過(guò)程中存在于體腔上皮化生組織細(xì)胞的表面抗原，出生后消失，但在一些疾病發(fā)生的時(shí)候，如間皮組織，繆勒管上皮及其衍生物所發(fā)生的腫瘤中，CA125又會(huì)重新產(chǎn)生。Bast等[1]在1981年用卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞株OVCA433成功的培養(yǎng)出了OC125抗體，用來(lái)識(shí)別CA125。

雖然CA125在檢測(cè)女性生殖器腫瘤，肺癌，胃癌等疾病中有較高的陽(yáng)性檢出率，但是在某些良性的女性婦科疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥，子宮腺肌癥等，也會(huì)存在陽(yáng)性檢出率。并且有的研究指出CA125還會(huì)隨著月經(jīng)周期的變化產(chǎn)生短暫的周期變化。所以CA125對(duì)于檢測(cè)疾病的特異性不高，容易造成漏診，誤診，給臨床診斷帶來(lái)一定的影響。本綜述將探討CA125與女性生殖器良性病變及月經(jīng)周期變化的關(guān)系，為臨床診斷女性良惡性疾病提供一定的參考。

1 CA125與月經(jīng)周期的關(guān)系

對(duì)于CA125在月經(jīng)周期中的規(guī)律變化是否存在，近年來(lái)有不少學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了研究探討。有的研究認(rèn)為CA125確實(shí)和月經(jīng)周期的波動(dòng)有關(guān)系，齊娟飛等[2]就曾對(duì)其進(jìn)行過(guò)實(shí)驗(yàn)分析。他們選取了2014年一整年的健康體檢育齡婦女（年齡21～51歲）共90例，將其按月經(jīng)周期分為了月經(jīng)期，增殖期和分泌期三組。利用雅培i2000電化學(xué)發(fā)光面議測(cè)定入選對(duì)象的空腹血清，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。與此同時(shí)，他們根據(jù)CA125的結(jié)果，選取了17例結(jié)果偏高者和13例結(jié)果正常者，對(duì)其分別檢測(cè)了月經(jīng)各周期的CA125水平。通過(guò)這兩組實(shí)驗(yàn)分析，他們得出的結(jié)論是CA125確實(shí)跟月經(jīng)周期存在著一定的聯(lián)系。兩組實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，在月經(jīng)期CA125的水平最高，大于增殖期和分泌期，而增殖期的CA125水平又大于分泌期CA125水平。而在陳緯洋等[3]的綜述中也表達(dá)了同樣的結(jié)論。此外，他們還認(rèn)為絕經(jīng)期后和發(fā)育前的女性CA125水平均比育齡期低。

但是，劉媛玲等[4]在研究年齡和月經(jīng)周期對(duì)人血清CA125水平的影響中發(fā)現(xiàn)CA125在月經(jīng)周期中并無(wú)變化。在他們?cè)谘芯恐?，他們選取了2015年1月至2016年8月健康女性160例，在排除了其他可能會(huì)對(duì)結(jié)果有影響的疾病后，他們將這160例健康女性分為了三個(gè)組，分別是≤35歲月經(jīng)周期正常女性，＞35歲月經(jīng)周期正常女性，和絕經(jīng)后女性，其年齡為46～68歲。通過(guò)對(duì)絕經(jīng)前組在月經(jīng)周期的卵泡期，排卵期和黃體期分別空腹抽血，對(duì)絕經(jīng)組也進(jìn)行空腹采血，利用羅氏e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)CA125水平，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后，他們得出的結(jié)論是絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而血清125水平絕經(jīng)后組高于絕經(jīng)前組周期的各個(gè)階段，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于這種截然不同的研究結(jié)果，研究者們有不同的理解和解釋。不少學(xué)者認(rèn)為CA125確實(shí)與月經(jīng)周期存在著一定的關(guān)系是由于CA125存在于子宮內(nèi)膜中，因此在女性月經(jīng)期時(shí)，隨著子宮內(nèi)膜的脫落，CA125可以隨著血管的斷端進(jìn)入血液，因此CA125水平會(huì)增高。而隨著月經(jīng)期的結(jié)束，內(nèi)膜基底層血管斷端和子宮內(nèi)膜創(chuàng)面進(jìn)行修復(fù)，導(dǎo)致CA125水平下降。還有一個(gè)因素可能是因?yàn)榧に貙?duì)CA125的影響，女性月經(jīng)周期的變化其本身就伴隨著激素的改變，這些激素的改變可以引起子宮內(nèi)膜的規(guī)律變化，從而影響CA125的水平。

而劉媛玲等人分析CA125水平并未隨著月經(jīng)周期的變化發(fā)生波動(dòng)這一結(jié)果與其他人所研究的結(jié)果并不符也許是因?yàn)槠渌芯空咴谶x取入選對(duì)象時(shí)，并未排除一些癥狀較輕的炎癥疾病，又或者是與地域，種族，體質(zhì)以及飲食習(xí)慣的差異有關(guān)。但絕大多數(shù)研究者都認(rèn)同絕經(jīng)后組的CA125水平大于絕經(jīng)前組的，這一點(diǎn)可以說(shuō)明，雖然月經(jīng)周期的變化也許和CA125水平的波動(dòng)并無(wú)關(guān)系，但是年齡確實(shí)會(huì)影響CA125的改變。

雖然對(duì)于血清中的CA125是否與月經(jīng)周期有關(guān)暫時(shí)沒(méi)有一個(gè)定論，但是有研究指出宮頸陰道液中的CA125與月經(jīng)周期存在著關(guān)系。宮頸陰道液是由宮頸粘液和陰道液組成。陰道液中含有各種細(xì)胞，滲出性溶質(zhì)和大分子。CA125在宮頸粘液中可以表達(dá)。研究者用陰道咽拭子在參加實(shí)驗(yàn)的健康女性中定期擦取宮頸陰道液，并檢測(cè)CA125的含量。如果將尿促黃體生成素陽(yáng)性的第一天視為第0天，則陰道CA125水平在第-14天到+3天之間達(dá)到峰值水平。而其CA125的平均峰值為630.0±295.5（SE）U/mL，范圍為4.9-5,740U/mL。這表明陰道CA125可以預(yù)測(cè)有正常的排卵期，且月經(jīng)周期為21-35天的健康女性，但仍有待確定陰道CA125方法在不規(guī)則周期，母乳喂養(yǎng)期間和其他情況下的使用情況如何。甚至在一些疾病情況下也可能會(huì)改變CA125的分泌，例如子宮內(nèi)膜異位癥和肝臟改變[5]。

綜合不同研究來(lái)看，CA125是否與月經(jīng)周期有關(guān)這關(guān)系著許多的因素，包括實(shí)驗(yàn)對(duì)象是否健康，是否在適孕年齡，是否有相關(guān)的疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥，子宮肌瘤等等。而之所以得到許多不同的結(jié)論也許就是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)對(duì)象的選取條件的不同和取樣方式不同。

2 CA125在子宮內(nèi)膜異位癥的臨床運(yùn)用

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis, EMs）是指子宮內(nèi)膜在子宮腔以外的部位種植，進(jìn)而對(duì)正常組織侵襲而形成的一種婦科疾病[6]。子宮內(nèi)膜異位癥是生育期婦女臨床較為常見(jiàn)的良性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)普通人群發(fā)病率可占到10%～15%，不孕婦女及慢性盆腔疼痛患者發(fā)生率可占到30%左右，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[7-8]。異位的子宮內(nèi)膜具有生長(zhǎng)能力，發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，異位子宮內(nèi)膜可侵犯至全身各個(gè)部位，以卵巢部位最常見(jiàn)[9]。其主要臨床表現(xiàn)是痛經(jīng)，急性腹痛，月經(jīng)異常，盆腔痛，性交痛以及不孕等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。其病理特點(diǎn)為細(xì)胞增生，浸潤(rùn)以及復(fù)發(fā)等。由于子宮內(nèi)膜異位癥的臨床表現(xiàn)與子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重程度不一致且有20%～30%的患者沒(méi)有臨床癥狀，因此會(huì)造成子宮內(nèi)膜異位癥的診斷上相對(duì)困難，很容易造成臨床診斷上的漏診[10-11]。

1986年，Barbieri等[12]首次報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥患者血清的CA125水平較正常人明顯升高，并伴隨病情的嚴(yán)重程度而增加。近年來(lái)，CA125更是作為了一種常規(guī)的檢測(cè)被運(yùn)用到對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的診斷中。在臨床上，CA125主要用于檢測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度及治療預(yù)后。

子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致CA125升高的原因可能是由于腹膜的屏障作用，健康女性的CA125只能少量的流入血液，但是在Ems患者中，由于異位病灶的植入，會(huì)引起其周圍組織的粘連，從而導(dǎo)致腹膜屏障的損壞，從而有更多的CA125進(jìn)入血循環(huán)中[13]，并且有學(xué)者在體外培養(yǎng)子宮內(nèi)膜實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，異位子宮內(nèi)膜分泌CA125的功能是正常子宮內(nèi)膜分泌CA125水平的2～4倍[14]。

雖然子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA125水平可用于輔助進(jìn)行子宮內(nèi)膜異位癥的分期和病變部位的確診，但其對(duì)早起疾病的診斷以及子宮內(nèi)膜異位癥的診斷仍缺乏敏感性和特異性。劉頌平等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125對(duì)III期，IV期子宮內(nèi)膜異位癥診斷較為敏感，但是對(duì)于I期，II期的子宮內(nèi)膜異位癥及深部浸潤(rùn)性子宮內(nèi)膜異位癥并不敏感。

正是因?yàn)閷?duì)于子宮內(nèi)膜異位癥的臨床監(jiān)測(cè)，單獨(dú)檢測(cè)CA125有一定的局限性，所以現(xiàn)在臨床上經(jīng)常將CA125與其他的一些標(biāo)志物作為聯(lián)合檢測(cè)手段，意在提高子宮內(nèi)膜異位癥的特異性和靈敏度。近年來(lái)的研究表示，HE4（人附睪蛋白4，Human Epididymis Protein 4）是用于區(qū)分卵巢癌與子宮內(nèi)膜異位癥的最佳診斷標(biāo)記物。研究表示，HE4在上皮性卵巢癌中會(huì)產(chǎn)生高水平表達(dá)，但是在子宮良性病變，如子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá)水平并不高。另一研究更準(zhǔn)確的研究了HE4和CA125在子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢惡性腫瘤，以及健康人群中的表達(dá)水平。該研究顯示，在子宮內(nèi)膜異位癥的患者血清中，HE4的血清水平有60%出現(xiàn)在70～150pmol/L這個(gè)區(qū)間，且其陽(yáng)性率明顯高于卵巢惡性腫瘤，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,該水平內(nèi)單項(xiàng)檢測(cè)診斷子宮內(nèi)膜異位癥的靈敏度，分別為57.14%和53.86%；同時(shí)對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥的患者，其CA125的血清水平出現(xiàn)在35～＜150U/mL的陽(yáng)性率也明顯高于卵巢惡性腫瘤，且差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該水平內(nèi)單項(xiàng)檢測(cè)診斷子宮內(nèi)膜異位癥的靈敏度和特異性分別為44.76%和61.24%。但是綜合兩項(xiàng)檢測(cè)，其特異性和靈敏度能夠提高到70.32%和60.38%。此研究可以表明，聯(lián)合HE4和CA125的檢測(cè)可以明顯的提高診斷子宮內(nèi)膜異位癥的靈敏度[16]。因此CA125和HE4的聯(lián)合檢測(cè)可以大大的提高子宮內(nèi)膜異位癥的檢出率，并區(qū)別于其他惡性卵巢癌。

除了HE4,腫瘤標(biāo)志物CA19-9(carbohydrate antigen 19-9)也是一個(gè)很好的聯(lián)合監(jiān)測(cè)指標(biāo)。CA19-9是消化道腫瘤細(xì)胞分泌，血清正常值在35U/mL以下[17]。有研究表示，子宮內(nèi)膜異位癥的患者血清CA19-9的表達(dá)會(huì)明顯升高，并與其嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。因此聯(lián)合CA19-9和CA125檢測(cè)可以提高子宮內(nèi)膜異位癥的檢出。

3 CA125在子宮腺肌病中的表達(dá)

子宮腺肌病（Adenomyosis, AM）是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)存在于子宮肌層中，伴隨周圍肌層細(xì)胞的代償性增生和肥大[19]。其臨床特征有進(jìn)行性加重痛經(jīng)，經(jīng)量過(guò)多，經(jīng)期延長(zhǎng)，自然流產(chǎn)，早產(chǎn)等。

楊舫等[20]對(duì)CA125與子宮腺肌病的關(guān)系進(jìn)行了研究。其研究選取了2011年至2013年共90例確診患者及健康體檢者68例，并對(duì)所選取的病例進(jìn)行了其他疾病的排除。所有的檢驗(yàn)者均空腹靜脈抽血3mL，利用免疫化學(xué)法檢測(cè)其血清CA125水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其研究結(jié)果表示，AM患者血清CA125水平顯著高于健康體檢人群（P＜0.01）。同時(shí)，CA125＞35U/mL做為陽(yáng)性界限時(shí)，AM患者血清CA125陽(yáng)性水平高達(dá)78.89%，而健康人群的CA125陽(yáng)性率卻僅為1.47%。CA125在檢測(cè)AM的靈敏度為78.89%，特異度為98.53%。近年來(lái)，不少學(xué)者的臨床研究也得出CA125在AM的敏感性約為69.64%～78.3%，而特異性高達(dá)93.2%，這一結(jié)果與楊舫等人的研究結(jié)果相符[21-22]。

而不少學(xué)者對(duì)這一結(jié)果也是認(rèn)同的，他們認(rèn)為子宮腺肌病患者血清CA125水平增高是由于肌壁間異位的子宮內(nèi)膜能夠分泌CA125抗原，而正常的子宮內(nèi)膜不分泌CA125抗原。同時(shí)AM患者肌間的異位內(nèi)膜隨月經(jīng)周期的變化而脫落并積聚于肌層內(nèi)，較正常的內(nèi)膜而言，這些物質(zhì)更容易進(jìn)入血液，進(jìn)而影響血清CA125水平[23]。

對(duì)于子宮腺肌病的診斷，現(xiàn)在臨床也會(huì)使用一些聯(lián)合檢測(cè)。EMab(抗子宮內(nèi)膜抗體，Endomethal Antibody)是以子宮內(nèi)膜為靶抗原，并引起一系列免疫病理效應(yīng)的自身抗體。有研究顯示，EMab在診斷子宮腺肌病的敏感性是53.97%，特異性為82.22%，且陽(yáng)性率高于在子宮肌瘤中的表達(dá)。同樣的，血清CA125在診斷子宮腺肌病的敏感性為76.19%，特異性為73.33%；而若聯(lián)合CA125和EMab檢測(cè)，其診斷價(jià)值更高。如以其中一項(xiàng)為陽(yáng)性為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷子宮腺肌病的敏感性為75.93%，特異性為81.48%；而若以兩者均為陽(yáng)性為診斷標(biāo)準(zhǔn)，則診斷子宮腺肌病的敏感性為54.63%，特異性為100.00%[24]。

4 CA125對(duì)于鑒別子宮腺肌病和子宮肌瘤的意義

子宮肌瘤（Hysteromyoma,HM）又稱為子宮平滑肌瘤，是由平滑肌和結(jié)締組織構(gòu)成，多見(jiàn)于30-50歲的婦女，其發(fā)病率約占育齡婦女的25～40%。其臨床特點(diǎn)一般有子宮異常出血，不孕，流產(chǎn)及早產(chǎn)，以及難產(chǎn)和產(chǎn)后出血等，嚴(yán)重威脅到婦女的健康生活[25]。子宮肌瘤和子宮腺肌病的臨床治療方法不同，但是這兩者卻有時(shí)候難以鑒別。CA125在鑒別子宮腺肌病和子宮肌瘤中是有一定的作用的。

李歡[26]研究了CA125在子宮腺肌病患者中的表達(dá)及其臨床意義。他選取了2013年至2015年期間的70例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中包括38例子宮肌瘤和32例子宮腺肌病。同時(shí)，再根據(jù)病理檢查結(jié)果，將子宮肌瘤組和子宮腺肌病組分為子宮內(nèi)膜增生期病例組和子宮內(nèi)膜分泌期病例組。通過(guò)在患者術(shù)前1天早晨采取空腹靜脈血，通過(guò)免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定其血清CA125水平，得出子宮腺肌病組患者在增生期和分泌期的血清CA125水平明顯高于子宮肌瘤組患者，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。但兩組患者的CA125水平在增生期和分泌期之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。其研究還得出一結(jié)論，若以CA125＞21U/mL為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，則子宮腺肌病組的陽(yáng)性率為70.33%，而子宮肌瘤組的陽(yáng)性率卻僅為6.23%。

同樣的，譚毅菁等[27]也得出了類似的結(jié)論。他們以CA125＞35IU/mL作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，利用化學(xué)發(fā)光法對(duì)2010年6月至2011年12月在其醫(yī)院住院進(jìn)行子宮腺肌病或者子宮肌瘤手術(shù)的病人進(jìn)行分組檢測(cè)分析。研究結(jié)果是子宮腺肌病組患者CA125陽(yáng)性率為74.1%，而子宮肌瘤組CA125的陽(yáng)性率僅為6.5%，兩組患者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

5 結(jié)語(yǔ)

探討CA125在正常的女性月經(jīng)周期以及在良性疾病中的表達(dá)意義，是幫助臨床診斷疾病的重要部分。月經(jīng)周期對(duì)于CA125的影響是否存在，這點(diǎn)仍有爭(zhēng)論，因此還需要進(jìn)一步的控制實(shí)驗(yàn)條件，包括入選患者的選擇和剔除，以及地域等問(wèn)題的考慮。若月經(jīng)周期真的對(duì)CA125的表達(dá)有影響，那么臨床在診斷疾病或者篩查疾病的時(shí)候，就很有必要避免在月經(jīng)期檢測(cè)CA125。同時(shí)在診斷疾病的時(shí)候，也需要考慮是否是因?yàn)樵陆?jīng)周期的影響導(dǎo)致了CA125的暫時(shí)升高而非疾病引起。同時(shí)，CA125在鑒別婦科疾病時(shí)也是很有價(jià)值的。雖然CA125在許多惡性腫瘤中具有高表達(dá)性，但是它的低特異性也是不可忽視的，許多良性的婦科疾病也可以造成CA125的改變，比如子宮內(nèi)膜異位癥，子宮腺肌病等。CA125對(duì)于子宮內(nèi)膜癥的診斷意義是不言而喻的，早已在臨床中開(kāi)展。但是不可忽視的是CA125在診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的時(shí)候還是存在著一定的低敏感性。而對(duì)于子宮腺肌病和子宮肌瘤的鑒別，因?yàn)樽訉m腺肌病與子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制不同，導(dǎo)致了CA125的表達(dá)也不同，這一點(diǎn)在臨床鑒別疾病是很有價(jià)值的。