中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的作用機(jī)制與優(yōu)勢

朱晨，潘妍妍，張莉，張鳳騰

（齊魯醫(yī)藥學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 淄博 255000 ）

0 引言

過去十幾年，隨著腫瘤免疫學(xué)及生物學(xué)的不斷探索，人們意識到腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅取決于腫瘤細(xì)胞自身，還與其周圍環(huán)境密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞所處的這個環(huán)境就叫腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）[1]。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等）及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)等構(gòu)成，具有低氧、高酸、間質(zhì)壓高、產(chǎn)生多種蛋白水解酶、生長因子、趨化因子等生物學(xué)特征[2]。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤微環(huán)境不斷重構(gòu)進(jìn)化，是促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、耐藥及免疫逃逸的重要原因。近年來，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可整體調(diào)控、多靶點干預(yù)腫瘤微環(huán)境從而達(dá)到防治腫瘤的目的，現(xiàn)將其作用機(jī)制與優(yōu)勢整理如下。

1 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的作用機(jī)制

1.1 抑制腫瘤相關(guān)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定微環(huán)境

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs)是腫瘤組織中分離活化的成纖維細(xì)胞，是除腫瘤細(xì)胞外數(shù)量最多的細(xì)胞，也是微環(huán)境中最主要宿主細(xì)胞之一。它們是唯一一種可以在腐敗生物體中存活的細(xì)胞，可承受相比其他細(xì)胞數(shù)倍壓力，被稱為“人體內(nèi)蟑螂”[3]。有研究通過建立BALB/c小鼠的乳腺癌轉(zhuǎn)移模型，經(jīng)體內(nèi)外實驗證明載藥脂質(zhì)體ADLs（青蒿琥酯和二氫青蒿素制備而成）可以有效減少CAF所分泌的TGF-β的數(shù)量，抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[4]。還有研究證明當(dāng)歸多糖[5]可抑制與肺癌LLC細(xì)胞共培養(yǎng)CAFs細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白分子的表達(dá)量，有助于將機(jī)體的內(nèi)環(huán)境和干細(xì)胞生存的微環(huán)境保持在一個相對的“穩(wěn)態(tài)”階段。

此外，腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移重要因素之一，血小板源性生長因子（PDGF）、表皮細(xì)胞生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等多種促血管生成因子均可通過不同機(jī)制誘導(dǎo)血管新生，為腫瘤生長轉(zhuǎn)移提供充足的物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。王子卿等[7]研究Lewis肺癌小鼠免疫功能及腫瘤血管生成在二陳湯加沙參、麥冬干預(yù)下的影響，結(jié)果顯示中藥湯劑可抑制腫瘤血管新生，同時提高Lewis肺癌小鼠的免疫功能。

1.2 調(diào)控自噬及提高免疫改善微環(huán)境

細(xì)胞自噬(autophagy)在腫瘤治療過程中也具有雙向性[8]：一方面，機(jī)體正常細(xì)胞通過自噬功能清除癌前病變體，有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，起到抗腫瘤、保護(hù)機(jī)體的作用；另一方面，細(xì)胞自噬會提高腫瘤細(xì)胞對于放化療藥物（順鉑、卡鉑等）的耐藥性[9]。吳堅或張瑞娟等[10-11]建立BALB/c裸鼠的胃腫瘤模型，使用健脾養(yǎng)正消癥方或胃腸清組方高、中、低劑量組干預(yù)，實驗證明高、低劑量均出現(xiàn)LC3、Beclin1明顯的表達(dá)上調(diào)，胃癌細(xì)胞增殖率的降低，皆可證明健脾扶正法抗腫瘤可增強(qiáng)細(xì)胞自噬。

腫瘤微環(huán)境中最主要的生物學(xué)特征即免疫抑制，腫瘤細(xì)胞可以利用免疫系統(tǒng)的自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)形成免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)免疫逃逸[12]。腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞（TAM)是腫瘤免疫微環(huán)境的重要組成部分，存在于腫瘤微環(huán)境中的TAM的表型更傾向于M2型巨噬細(xì)胞，其可通過刺激腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤免疫微環(huán)境、促進(jìn)基質(zhì)重塑以及腫瘤血管和淋巴管形成等多個環(huán)節(jié)，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。中藥可通過抑制TAM的M2型，調(diào)控腫瘤免疫抑制微環(huán)境從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。徐雪蓮等[14]研究解毒方聯(lián)合化療可減少M2型巨噬細(xì)胞的含量，從而降低血清中M2型巨噬細(xì)胞以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及脾臟中免疫抑制細(xì)胞（CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞）的含量，重塑機(jī)體免疫功能。

1.3 糾正低氧及酸性改善微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境不僅為腫瘤生長提供相應(yīng)的能量支持，同時調(diào)控腫瘤相關(guān)信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[15]。正常細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)，進(jìn)行氧化磷酸化，然而Warburg觀察到[16]，腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生代謝廢物乳酸，使腫瘤微環(huán)境具有低葡萄糖、低氧和低酸堿度的特點。低氧環(huán)境有利于腫瘤血管生成，也有助于通過提高缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）進(jìn)一步誘導(dǎo)糖酵解[17]。酸性腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤惡性表型，用酸性培養(yǎng)基處理小鼠黑色素瘤細(xì)胞可以增加黑色素瘤細(xì)胞的肺部轉(zhuǎn)移[18]。研究證明[19]，活血化瘀類中藥，如水蛭、丹參及其有效成分丹參素、川芎及其主要成分川芎嗪、紅花及其提取物紅花多糖與紅花黃色素A等可在一定程度上降低血液黏稠度，使腫瘤細(xì)胞缺氧微環(huán)境得到糾正同時改善機(jī)體的微循環(huán)。部分具有健脾益氣功效的中藥[20]，如人參、西洋參提取物人參皂苷Rg2、Rg3，黃芪的活性成分黃芪多糖、芒柄花素等，及參苓白術(shù)散、加味四君子湯黃芪建中湯等均可下調(diào)或抑制 HIFs、缺氧相關(guān)蛋白、VEGF等的表達(dá)，從而改善低氧微環(huán)境抑制腫瘤的生長侵襲及轉(zhuǎn)移。另外有研究證明[21-22]，生半夏、生南星的乙醇提取物可縮小細(xì)胞內(nèi)外pH值梯度，一定程度上改善腫瘤微環(huán)境的酸中毒現(xiàn)象。

2 中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的主要優(yōu)勢

中醫(yī)藥具備多成分、多效應(yīng)的特點，可多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點作用于腫瘤微環(huán)境。聯(lián)合放化療、免疫治療及基因靶向治療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段，具有增效減毒、抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及逆轉(zhuǎn)耐藥等突出優(yōu)勢。絕大多數(shù)惡性腫瘤死亡的主要原因：一方面，由于抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng)和耐藥，療效差；另一方面，腫瘤的局部侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會。目前針對腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及耐藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏確切有效的治療手段，而中醫(yī)藥通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境可降低抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對其敏感性，從而在減毒增效、防發(fā)轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥等方面發(fā)揮其獨到的優(yōu)勢。諸多研究均已證實中醫(yī)藥能有效改善腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。通過長期的臨床實踐與實驗研究，我們逐漸認(rèn)識到：腫瘤微環(huán)境在中醫(yī)藥介入后，可使患者減輕手術(shù)、放化療的副作用，提高免疫力，抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，緩解各種癥狀以及改善生活質(zhì)量。

3 總結(jié)與展望

腫瘤發(fā)生發(fā)展不僅取決腫瘤細(xì)胞自身，還與腫瘤細(xì)胞周圍的微環(huán)境息息相關(guān)。湯釗猷院士[23]曾說：“腫瘤細(xì)胞是由正常細(xì)胞變異而來的，不是外來之?dāng)橙肭?，需要的是‘慢慢改造’而不是‘完全的消滅’?！边@里的‘改造’即是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。中醫(yī)藥在整體觀的指導(dǎo)下進(jìn)行個體化辨證論治，本著“治病必求于本”的原則，結(jié)合腫瘤多種病理因素，利用“病、癥、證”運用不同的治法，多靶點、多途徑“改造”腫瘤所處的內(nèi)外環(huán)境，使患者達(dá)到“帶瘤生存”的理想狀態(tài)。中醫(yī)藥與現(xiàn)代手術(shù)、放化療、分子靶向及免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及減毒增效、逆轉(zhuǎn)耐藥的效應(yīng)。除此之外，以腫瘤微環(huán)境為靶向目標(biāo)治療，可以為中醫(yī)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化提供良好的契機(jī)。

隨著中醫(yī)的逐步發(fā)展，利用中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的有效性已逐步得到學(xué)者專家的認(rèn)可，并開展大量的實驗和臨床研究。但目前部分中藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的方案混亂，用法用量不明，甚至相應(yīng)的科學(xué)研究完全摒棄中醫(yī)理論的指導(dǎo)，缺乏中醫(yī)思維，從屬于西醫(yī)。中醫(yī)藥治療腫瘤以及調(diào)控腫瘤微環(huán)境應(yīng)在循證醫(yī)學(xué)、綜合治療、個體治療這三大原則基礎(chǔ)上從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的薄弱點入手，從腫瘤各階段中醫(yī)治則、治法研究著手，真正做到中西醫(yī)的有機(jī)結(jié)合，形成符合中醫(yī)理念、規(guī)范化、可持續(xù)優(yōu)化的治療方案。